DONNE che fanno TURNI NOTTURNI a rischio ANTICIPO MENOPAUSA ed INFERTILITA’?

turni notturni e rischio menopausa precoce

I turni di lavoro notturno potrebbero essere particolarmente dannosi in donne con fattori di rischio o comunque con una predisposizione al danno riproduttivo. Anticipo della Menopausa, Menopausa Precoce ed Infertilità le possibili conseguenze. In una situazione di grave denatalità il dato pubblicato da un gruppo internazionale di ricercatori su Reproductive Epidemiology è meritevole di grande attenzione e pone la domanda se condorre esami di screening nelle giovani donne sottoposte a costanti turnazioni notturne. Il Dott. Filiberto Di Prospero nel parla su FertiHelp.it

Problemi di Infertilità e di alterazioni mestruali in donne con turnazione notturna sono stati già descritti in passato da Chung ed altri nel 2005 sul Journal of Occupational Health.

Ma ora, nell’articolo pubblicato da David Stock ed altri ricercatori su Reproductive Epidemiology per la prima volta si ipotizza un anticipo della Menopausa determinato da turni di lavoro notturno.

MA PERCHE’ L’ETA’ DELLA MENOPAUSA E’ IMPORTANTE?

L’età in cui si raggiunge la MENOPAUSA ha importanti implicazioni sulla salute della donna. Infatti una sua eventuale insorgenza precoce (Menopausa Precoce) è stata associata ad una aumentato rischio di Osteoporosi, Malattie Cardiovascolari, problemi urologici, declino cognitivo e ridotta aspettativa di vita.

La Menopausa avviene quando l’ovaio perde il suo patrimonio follicolare, patrimonio già presente alla nascita e che subisce poi un progressivo impoverimento. E’ proprio la velocità con. la quale avviene questo impoverimento (atresia follicolare) che determina l’età di insorgenza della Menopausa.

TURNI NOTTURNI, ALTERAZIONE RITMO SONNO-VEGLIA E MENOPAUSA PRECOCE. LEGAME POSSIBILE?

Sembrerebbe proprio di si.

Il Nurse’s Health Study (NHS) e l’NHS2 sono stati due grandi studi osservazionali prospettici condotti sulle infermiere degli Stati Uniti; studi dai quali in questi anni sono emersi innumerevoli importanti contributi per la salute delle donne. E proprio lo studio NHS2 iniziato nel 1989 e condotto su ben 116429 infermiere di età compresa tra 25 e 42 anni è stato oggetto di una approfondita analisi internazionale condotta del Dott. David Stock, un epidemiologo della Dalhousie University di Halifax (Canada).

Sulla base dei dati emersi sembrerebbe che le donne che fanno lavoro notturno con una sufficiente frequenza siano a maggior rischio di anticipare la loro Menopausa. Molte delle donne andate in Menopausa prima dei 45aa avevano fatto turni notturni di lavoro per 10 e più anni.

La turnazione notturna potrebbe essere nociva per le donne, anticipando la Menopausa e creando anche problemi di fertilità.

TURNI NOTTURNI MA FORSE ANCHE PREDISPOSIZIONE

Gli Autori dell’articolo cercano comunque di essere giustamente molto cauti riguardo le conclusioni trattandosi del primo dato scientifico che potrebbe legare l’anticipo della Menopausa a turni lavorativi notturni e non escludono che l’effetto dei turni notturni potrebbe accelerare modestamente la senescenza riproduttiva di donne che potrebbero comunque essere già predisposte alla Menopausa Precoce.

COME POTREBBERO I TURNI NOTTURNI COMPROMETTERE LA FERTILITA’ NEI SOGGETTI PREDISPOSTI?

L’ipotesi più probabile che turni di lavoro notturni ripetuti costantemente negli anni alterino il ciclo luce-buio (sonno-veglia) tradotto nell’organismo a livello neuro-endocrino dalla Ghiandola Pineale e dal suo ormone principale la Melatonina.

La Melatonina è un importante regolatore del Sistema Riproduttivo e la sua alterazione in soggetti predisposti potrebbe danneggiare la follicologenesi e la qualità ovocitaria.

UN MESSAGGIO IMPORTANTE COMUNQUE DA CONSIDERARE

In un Paese come il nostro con una grave progressiva denatalità il dato di un possibile effetto nocivo dei turni notturni in donne forse anche potenzialmente predisposte ad andare in Menopausa Precoce non è assolutamente trascurabile.

Purtroppo nessuno dalle nostre parti si è preso la briga di monitorare la salute delle donne lavoratrici regolarmente impegnate in turni notturni quindi dobbiamo fare riferimento allo studio NHI2 e trarre atteggiamenti almeno prudenziali almeno nei soggetti a rischio

SONO IMPEGNATA IN TURNI NOTTURNI DI LAVORO ED HO MENO DI 40 ANNI. COME FACCIO A SAPERE SE SONO A RICHIO?

Nelle donne che lavorano anche di notte è quindi importante capire quelle che sono a maggior rischio. Esistono dei test per valutare quella che chiamiamo Riserva Ovarica cioè il Potenziale Riproduttivo dell’ovaio.

Se in famiglia ci sono casi di Menopausa Precoce, se si è fumatori, se si è sofferto di Endometriosi oppure di Tiroidite Cronica di Haschimoto o altre Malattie Autoimmuni sarebbe bene consultare un esperto di Medicina della Riproduzione.

Nello Studio Medico del Dott. Di Prospero conduciamo un preciso protocollo nelle donne che fanno turnazioni anche notturne. Un protocollo che per praticità riassumiamo nello schema seguente.

Sulla base delle recenti evidenze scientifiche nel nostro Studio poniamo molta attenzione alle donne impegnate regolarmente in turni di lavoro notturno, particolarmente se presentano fattori di rischio.


MELATONINA e GHIANDOLA PINEALE. L’orologio biologico che regola anche la RIPRODUZIONE FEMMINILE.

alternanza luce buio ritmo melatonina fertilità femminile

LA GHIANDOLA PINEALE E L’OROLOGIO BIOLOGICO FEMMINILE

La Ghiandola Pineale  (chiamata anche Epifisi) è una minuscola ghiandola endocrina  posta posteriormente al terzo ventricolo e sotto il Corpo Calloso, praticamente alla base del cervello. Numerosi studi hanno dimostrato il ruolo importante della Riproduzione Femminile.
La Ghiandola Pineale è connessa alle strutture encefaliche circostanti ma riceve principalmente fibre nervose dal Nucleo Soprachiasmatico dell’Ipotalamo per il tramite del Sistema Nervoso  Autonomo.
Il Nucleo Soprachiasmatico dell’Ipotalamo è considerato uno dei centri principali di regolazione dell’orologio biologico interno e ad esso giungono fibre nervose direttamente dalla retina e quindi informazioni sulle variazioni della luminosità ambientale.

La Melatonina è sintetizzata nella Ghiandola Pineale che a sua volta è collegata alla vista ed alla regolare alternanza luce-buio. i suoi livelli nel sangue sono alti durante la notte e si riducono moltissimo durante il giorno.

LA MELATONINA. IL PUNTO DI CONNESSIONE TRA L’ALTERNANZA LUCE-BUIO ED IL SITEMA ENDOCRINO

L’Epifisi è quindi di una tipica struttura neuroendocrina (come ad esempio il surrene) dove il segnale nervoso (in questo caso l’alternanza di luce-buio) viene tradotto in un messaggio ormonale rappresentato dalla secrezione del suo ormone principale, la MELATONINA.
La sua particolare collocazione anatomica ha alimentato ed alimenta tuttora molte suggestioni sul suo ruolo tanto che ad ad esempio Cartesio già nel XVI^ secolo vi collocava la sede dell’anima.
E’ nel 1899 che si cominciò ad ipotizzare una sua connessione funzionale con l’asse endocrino ipotalamo-ipofisi-ovaio e ciò avvenne per merito dell’inglese Ogle e del tedesco Heuber.

La secrezione della Melatonina risente molto ed è strettamente dipendente dell’alternarsi del giorno e della notte (della luce e del buio) assumendo nel sangue un tipico andamento circadiano con livelli massimi durante la notte e minimi durante il giorno. Per la verità esistono anche variazioni stagionali dell’ormone e nella donna è stata anche dimostrata una variazione nel picco notturno correlata al ciclo mestruale (con livelli più bassi nel periodo peri-ovulatorio) ed ulteriori segnali regolatori provengono da altri ormoni (come ad esempio quelli ovarici e surrenalici).

Andamento ematico della Melatonina con valori più alti durante il buoi (fase sonno). Spesso nostre abitudini e necessità lavorative alterano questo ritmo fisiologico.

IL RUOLO BIOLOGICO DELLA MELATONINA. NON SOLO RIPRODUZIONE…

Vediamo ora le principali azioni attribuite alla Melatonina, al di fuori di leggende o miti artificiosamente costruiti:

FUNZIONE RIPRODUTTIVA:

  • l’azione è sostanzialmente antigonadotropa; la Pineale ha un ruolo importante come freno dello sviluppo sessuale fino alla pubertà quando verrebbe meno il suo freno inibitorio; tumori della Ghiandola Pineale sono stati associati a pubertà precoce. In alcuni piccoli animali regola i ritmi riproduttivi stagionali e non è da escludere che nella donna possa cooperare con i fini sistemi di regolazione del ciclo mestruale e dell’ovulazione; alterazioni secretorie sono state descritte nelle amenorree ipotalamiche e da stress e non è da escludere che molti disturbi ovulatori possano essere correlati con un’alterazione del suo ritmo circadiano;

INSONNIA, DISTURBI ADATTATIVI AMBIENTALI:

  • pur non essendo il principale regolatore del sonno è innegabile comunque la sua capacità ipnoinducente (riduzione del tempo di latenza prima dell’addormentamento); inoltre sembrerebbe migliorare la qualità stessa del sonno ed è stata usata con successo nella terapia dell’insonnia;
  • ha un ruolo importante nei nei disturbi da adattamento dopo viaggi che comportano sensibili variazioni del fuso orario; la somministrazione della Melatonina è il miglior rimedio farmacologico per contrastare i sintomi classificati nel disturbo da “jet lag”;
  • allo stesso modo si dimostra efficace nel contrastare i disturbi come astenia e sensazione di malessere diffuso ed aspecifico conseguenti ad alterazione del normale ciclo sonno – veglia (luce – buio) conseguenti ad esempio a turni di lavoro notturno ripetuti; da molti infatti alla regolare secrezione di Melatonina è attribuita una funzione di pace maker (sistema regolatore) di molti altre funzioni ormonali e metaboliche.

QUANDO LA MELATONINA NON FUNZIONA PIU’ POSSIAMO ANCHE INTEGRARLA

Non vi è settore della medicina dove non sia stata chiamata in campo la Melatonia: si va dall’invecchiamento (effeto antiossidante) all’oncologia, dalle malattie cardiovascolari all’immunologia ma riguardo questi ampi capitoli della medicina sono necessari ulteriori e più consistenti evidenze scientifiche. 

Ritengo interessante conoscere le situazioni che generalmente comportano una riduzione sulla secrezione notturna di melatonina, alterando quindi il suo normale ritmo circadiano:

  • l’invecchiamento;
  • l’esposizione notturna alla luce;
  • l’assunzione di alcuni farmaci antiipertensivi, antiinfiammatori, tranquillanti (benzodiazepine);
  • carenza nella dieta del triptofano (un aminoacido essenziale), l’abuso di alcolici, l’uso di caffè nelle ore notturne

La melatonina viene assunta per bocca nelle ore serali (dopo cena) ad un dosaggio che fino a 1 mg è considerato integrativo (non occorre ricetta medica); dosaggi superiori ad 1 mg sono farmacologici e necessitano di prescrizione medica.

MA COME PUO’ LA MELATONINA MIGLIORARE LA FERTILITA’ DELLA DONNA?

In un lavoro presentato dalla Prof.ssa Svetlana Dragoijevic Dikic (Belgrado) al 18° Congresso Internazionale della Società di Endocrinologia Ginecologica ed in altri lavori precedentemente pubblicati si ipotizza che la Melatonina possa stimolare la produzione ormonale ovarica, la follicologenesi e la qualità ovocitaria tanto che il suo utilizzo viene incoraggiato anche nella Menopausa Precoce e nelle Insufficienze Ovariche più in generale.

VEDIAMO COME MANTENERE IL RITMO CIRCADIANO DELLA MELATONINA E AIUTARE LA TUA FERTILITA’?

Evita soprattuto i comportamenti che riducono il suo picco notturno. In particolare:

  • garantisci un periodo adeguato di buio durante la notte;
  • vai a letto prima delle 23 (in questo modo favorirai il picco naturale dell’ormone che avviene dopo le 24)
  • dormi almeno 8 ore continuative.

RINGIOVANIMENTO OVARICO – PRP OVARICA. L’esperienza del Crete Fertility Centre.

ringiovanimento ovarico

Con piacere pubblichiamo un articolo del Crete Fertility Centre (Grecia) diretto dal Dott. Mattheos Fraidakis. Si parla di Ringiovanimento delle Ovaie, una nuova speranza per tutte quelle donne che hanno una fertilità persa o danneggiata.

E’ POSSIBILE RINGIOVANIRE LE OVAIE?

Donne che pensavano come unica soluzione di ricorrere all’ovodonazione (fecondazione eterologa) a causa di non buoni livelli ormonali, scarsa o assente risposta alla stimolazione ovarica ora possono riottenere la speranza di una gravidanza con l’uso di propri ovociti optando per trattamenti basati sulla tecnica PRP (Platelet Rich Plasma).

Con il la PRP OVARICA abbiamo avuto risultati notevoli sull’ equilibrio ormonale, il che ha come conseguenza un aumento significativo della risposta alle cure di stimolazione e nelle percentuali di successo alla FIVET. Dopo PRP ovarica abbiamo notato anche casi di gravidanza iinsorte in modo spontaneo, naturale. Si sono osservati gravidanze di concepimento naturale in donne anche di 43 anni dopo PRP, e inoltre in donne di 45 e 46 anni sono registrate gravidanze dopo combinazione di PRP con la FIVET (abbiamo testimonianze). Alcune di queste prima del PRP non rispondevano positivamente alle singole stimolazioni ed erano considerati casi disperati.

PRP OVARICA. IL RINGIOVANIMENTO OVARICO PUO’ ESSERE UTILE NELLA MENOPAUSA PRECOCE?

Anche in diversi casi di MENOPAUSA PRECOCE il ciclo mestruale si è riattivato oppure i fastidiosi sintomi neurovegetativi si sono alleviati.

Le percentuali di successo variano da 35% a 75% in base del caso e la età di ogni donna.

Possimao rovesciare l’orologio biologico e l’infertilità nelle donne con menopausa precoce. Le cellule staminali hanno la potenzialità sotto l’appropriato stimolo biologico di essere trasformate in qualsiasi tipo di cellula del corpo umano ovuli compresse. La presenza di cellule staminali nelle ovaie e la loro trasformazione in ovuli maturi è stata dimostrata nei topi da ricercatori di Harvard.

Altrettanto è stata dimostrata la presenza di blastocisti anche nelle ovaie umane, fatto che rende probabile la trasformazione di essi con l’aiuto di fattori di crescita contenuti nei globuli bianchi e nelle piastrine di ogni donna. Le iniezioni di fattori di crescita quando si usano per molti altri tipi di terapia medica e sono composti dal sangue e le cellule dello stesso paziente e si chiamano PRP (piastrine ricche di plasma) oppure PDGF (fattori di crescita piastrinici).

Dott. Mattheos Fraidakis. https://www.fertilitycrete.gr/it/

COSA SONO I FATTORI DI CRESCITA E COME FUNZIONANO? SONO SICURI?

I fattori di crescita si producono naturalmente da alcune cellule del sangue (piastrine e leucociti) quando il corpo viene traumatizzato per riparare i propri tessuti .

Ricordate in età infantile dopo qualche graffio sulle ginocchia un giallo liquido nell’area del trauma?

Questo in realtà era una combinazione di piastrine, globuli bianchi e fattori di crescita che fermano il sanguinamento prevedendo l’infiammazione e alla fine ricostruirono la pelle, i vasi sanguigni ,il tessuto connettivo e i nervi in sostituzione di quelli che si sono danneggiati dall’infortunio.

Le iniezioni PRP si usano in campo clinico dai specialisti per la terapia di tessuti moli traumatizzati e in innesti ostici. Molti atleti professionisti usano questo tipo di terapia per velocizzare i tempi di ricovero da i loro infortuni. Le iniezioni PRP si usano anche in caso di ustioni per la rigenerazione della pelle, e in lifting non chirurgici. Ovviamente ci sono anche studi contrastanti che negano l’efficienza delle terapie PRP in molte loro applicazioni mediche. In ogni caso l’unica cosa nelle terapie PRP che non si può contrastare e la loro sicurezza dato che dallo sangue dello stesso paziente non si possono trasmettere virus tipo epatite e HIV. Inoltre il fatto che non si iniettano sostanze sintetiche e chimiche nella medesima terapia non si riscontrano reazioni di tipo allergico.

COME VIENE FATTO IL RINGIOVANIMENTO DELLE OVAIE?

La procedura di rivitalizzazione delle ovaie si esegue in due stadi: all’inizio si prepara il concentrato di piastrine (PRP). Questo si fa tramite un prelievo di sangue fino ad acquisire una quantità adeguata, poi Globuli Bianchi e Piastrine vengono separati dai Globuli Rossi e dal siero con l’uso di centrifugazione. Questa fase dura meno di un’ora. La fase successiva è la rivitalizzazione delle ovaie vera e propria che consiste nll’iniezione del preparato nelle ovaie. La differenza principale in nostro caso di studio è nella tecnica appena descritta e che si usa un’operazione non chirurgica che consiste all’uso del ultrasuono intravaginale e della iniezione guidata che si effettua in anestesia generale. La procedura di approccio alle ovaie è la stessa che si usa per il prelievo degli ovociti durante la fecondazione in vitro. Secondo la nostra esperienza questo approccio non invasivo è anche molto più sicuro potendo vantare nelle migliaia di prelievi che abbiamo fatto gli ultimi 25 anni con il minimo di complicanze.

RINGIOVANIMENTO OVARICO – PRP OVARICA. POTENZIALI PERICOLI E VANTAGGI DELLA PROCEDURA.

Il principale vantaggio della procedura è la potenzialità di una gravidanza con gli ovuli della stessa paziente, fatto non possibile in precedenza. Considerato che si tratti di una terapia innovativa e ancora in prova (sperimentale) si deve comprendere che non esiste garanzia di gravidanza accertata.

I pericoli della procedura sono minimi e uguali a quegli del prelievo ovocitario della tecnica di fecondazione in vitro. Potenziale effetto collaterale è il dolore dopo l’operazione il quale sì attenua dopo un paio d’ore con l’uso di antidolorifici. A

QUALI PAZIENTI POSSONO BENEFICIARE DEL RINGIOVANIMENTO OVARICO?

Ogni donna in salute che appartiene ad una delle seguenti categorie:

  • Donne di età sotto i 50 anni in menopausa o fase di premenopausa.
  • Donne infertili di età sopra i 35 anni con bassa riserva di ovuli e bassi livelli ormonali (AntiMullerian-ΑΜΗ).
  • Donne sotto i 35 anni con bassa riserva di ovuli e bassi livelli ormonali (AΜΗ)
  • Donne con insufficienza ovarica precoce (POF).

COME VIENE FATTA LA RIVATILLAZIONE DELLE OVAIE?

Nelle donne che non hanno il ciclo mestruale la procedura può essere fatta in qualsiasi momento. In donne con il ciclo mestruale regolare oppure irregolare è preferibile che la terapia si applichi ad inizio ciclo prima dello sviluppo del Follicolo.

I risultati della terapia sì valutano tramite monitoraggio ormonale mensile (FSH LH AMH ed estradiolo) in donne senza ciclo mestruale e in donne con ciclo durante la mestruazione. Il monitoraggio dura un periodo di 6 mesi e se i livelli di AMH aumentano mentre di FSH LH ed estradiolo diminuiscono la rivitalizzazione ovarica ha avuto successo. A prescindere però dalla risposta ormonale la gravidanza potrebbe ancora non essere fattibile poiché esistono anche altri fattori ti potrebbero ostacolare la fecondazione naturale.

LA PRP UTERINA

Una nuova indicazione è l’applicazione alternativa che riguarda l’iniezione dello stesso preparato PRP nella cavità uterina per aumentare lo spessore endometriale e favorire l’attecchimento embrionale in case di FIVET falliti o di aborti ripetenti.

Ovviamente servono più prove per essere dimostrata l’efficacia di questo metodo in maggior numero di donne.

MENOPAUSA PRECOCE: domande e risposte.

menopausa precoce

Parliamo di MENOPAUSA PRECOCE chiamata meglio anche INSUFFICIENZA OVARICA PREMATUTA (POI) o FALLIMENTO OVARICO PRECOCE (POF).

La Menopausa Precoce è una malattia dell’ovaio sempre più frequente e purtroppo ancora oggi troppo poco conosciuta; una malattia che come vedrete ha espressioni cliniche molto diverse (da una infertilità inspiegata fino a sintomi tipici della Menopausa) e che nonostante il nome è molto diversa dalla Menopausa Fisiologica che avviene tra i 48 ed i 52 anni.

Come probabilmente già saprete le ovaie hanno una duplice funzione: endocrina e riproduttiva, strettamente correlate. Di queste la funzione riproduttiva cessa intorno ai 50 anni contestualmente ad un più o meno drammatico calo degli estrogeni.

Menopausa Precoce o Insufficienza Ovarica Prematura?

Sarebbe meglio in considerazione della variabilità dei sintomi e delle differenze con la Menopausa Fisiologica parlare di Insufficienza Ovarica Prematura (POI) ma almeno per le forme a maggiore espressività sintomatologica continueremo per praticità ad usare il termine (più usato tra le pazienti) di Menopausa Precoce.

In particolare quindi parliamo di Menopausa Precoce quando si verifica una prolungata assenza delle mestruazioni (amenorrea secondaria) associata a deficit ovarico e sintomi neurovegetativi (caldane, insonnia…) prima dei 40 anni, talvolta anche in giovanissima età.

Come abbiamo accennato si tratta di un quadro clinico che rientra nel più ampio capitolo delle insufficienze ovariche e che andrebbe meglio chiamata INSUFFICIENZA OVARICA PREMATURA (POI) una definizione che più si addice alla variabile e multiforme espressività; talvolta infatti può essere scarsamente sintomatica ed incidere solo sulla qualità ovocitaria determinando l’infertilità come unico sintomo.

Menopausa Precoce. Un problema ginecologico ma anche endocrinologico e riproduttivo.

Si tratta di un problema ginecologico ed endocrinologico-riproduttivo di grande rilevanza che pone molti interrogativi nelle donna e quindi cercheremo co il Dr. Filiberto Di Prospero di rispondere a quelle che sono le domande più frequenti.

1. Quando possiamo parlare di menopausa precoce? Quando compare una insufficienza ovarica irreversibile (assenza delle mestruazioni, caldane, marcata riduzione degli ormoni ovarici) in una donna di età inferiore a 40 anni. Non sempre però il quadro clinico è così evidente. I sintomi talvolta sono molto sfumati e variabili nel tempo e sono sempre più identificate “forme occulte” dove l’insufficienza dell’ovaio si manifesta soltanto con insuccessi riproduttivi.

2. Ma perché può verificarsi una menopausa anche prima dei 40 anni? Non sempre è possibile identificare  una causa precisa; è stata notata una frequente associazione con altre malattie endocrine (frequenti quelle della Tiroide) o disturbi immunologici (particolarmente di tipo autoimmune). In alcuni casi  sono state identificate cause genetiche o il coinvolgimento di agenti virali (virus della Parotite). Poi ci sono quelle forme di menopausa dette anche “iatrogeniche”, dipendenti da castrazione chirurgica o da danno radioattivo o farmacologico (terapie anti-tumorali). Il nostro Centro ha dimostrato che anche certe nostre abitudini possono ridurre il periodo di funzionamento delle ovaie. In un studio pubblicato ormai diversi anni fa dimostriammo come nelle fumatrici la menopausa avvenga mediamente due anni prima del normale e come nelle donne con menopausa antecedente i 46 anni la percentuale di fumatrici sia significativamente superiore rispetto a quelle con  menopausa nelle età successive.

3. E’ possibile individuare dei soggetti a rischio? A volte è presente una storia familiare (ad esempio la mamma con una menopausa avvenuta sorprendentemente molto presto). Suggerirei anche alle donne con malattie della Tiroide o con disturbi su base autoimmune una particolare attenzione

4. La contraccezione può influire sul momento di comparsa della menopausa? Al momento non esiste alcuna evidenza scientifica che le donne che hanno fatto uso di contraccettivi orali anche per molto tempo possano avere una modificazione nell’età di insorgenza della menopausa.

5. Come viene fatta la diagnosi? Il test più utilizzato è sicuramente il dosaggio dell’Ormone Follicolo Stimolante (FSH) tra il 2° ed il 3° giorno del ciclo quando ancora sono presenti le mestruazioni (forme scarsamente sintomatiche) oppure in qualsiasi momento quando la paziente è in amenorrea (forme classiche): valori superiori a 12 vanno verificati almeno una seconda volta e considerati con attenzione. Generalmente ad dosaggio dell’FSH segue quello dell’Ormone Anti Mulleriano (AMH) oggi considerato il test più attendibile riguardo la riserva ovarica e la qualità ovocitaria. Molto utile anche l’ecografia pelvica (se possibile meglio transvaginale, mono o tridimensionale) per il conteggio dei follicoli antrali.

6. Quali sono i problemi conseguenti ad una menopausa precoce? La mancanza di estrogeni può determinare una più rapida perdita di calcio a livello osseo, una alterazione progressiva delle mucose vaginali e più in generale dell’area genito-urinaria (denominata anche distrofia), un più rapido invecchiamento della pelle, possibili disturbi neurovegetativi (caldane, sudorazione improvvisa, insonnia, ansia, irritabilità) con riduzione della performance (intesa come capacità di adattamento e controllo dell’ambiente nel quale viviamo), possibile aumento del rischio cardiovascolare. Un altro aspetto molto importante è l’incapacità ad avere figli: in una società dove si tende ad avere figli sempre più tardi, l’incidente di una insufficienza ovarica coglie molte donne ancora senza un successo riproduttivo alle spalle e qui, da questo punto di vista, il danno è ancora più drammatico.

7. E’ possibile una prevenzione? Una prevenzione talvolta è possibile particolarmente nei confronti di comportamenti (abitudini) che possono danneggiare l’ovaio come il tabagismo oppure adottando comportamenti protettivi dell’ovaio in occasione di trattamenti medici o chirugici che notoriamente possono causare un danno al patrimonio follicolare. Consigliamo di rivolgersi al proprio ginecologo di fiducia o ad un Centro Specialistico quando insorgono delle improvvise irregolarità mestruali, in particolare quando c’è una scomparsa delle mestruazioni per un periodo superiore a 3 mesi. In tal modo sarà possibile una diagnosi precoce.

8. Quando parliamo di menopausa precoce “spontanea” escludiamo le situazioni dipendenti da cause chirurgiche o mediche? Si, è esattamente così. La menopausa spontanea, idiopatica,  non va confusa con quella iatrogenica che è quindi, proprio perchè determinata da un atto terapeutico, ampiamente prevedibile. A proposito di definizioni, voglio anche dirvi che menopausa spontanea precoce ed insufficienza ovarica prematura sono da considerarsi termini equivalenti, entrambi si riferiscono ad un deficit della funzione ovarica.

9. L’insufficienza ovarica prematura spontanea è una condizione irreversibile? Una volta si pensava che questa condizione fosse irreversibile. In realtà l’esperienza clinica ci ha mostrato che  in molte donne tende ad avere un andamento capriccioso, talvolta con periodi (in genere alcuni mesi) di completa remissione dei sintomi e completa normalizzazione del quadro ormonale ipofisario (FSH, LH) ed ovarico (estradiolo). Queste situazioni pongono problemi molto delicati nella gestione terapeutica delle pazienti, sono difficilmente prevedibili (alcuni hanno individuato pazienti dove l’FSH è molto più elevato dell’LH) e pongono sicuramente molti interrogativi.
Durante questi periodi di remissione sono stati descritti anche casi sporadici di concepimento.

10. Qual’è il motivo di queste remissioni temporanee? Purtroppo non lo conosciamo. Talvolta le osserviamo dopo un breve periodo (1-3 mesi) di trattamento con estrogeni e progesterone in schema sequenziale-ciclico, uno schema che ricostruisce la tipica secrezione ormonale mensile dell’ovaio; come se questi ormoni esogeni fossero in grado di indurre dei recettori ovarici che nel frattempo erano scomparsi o si erano ampiamente ridotti. In queste pazienti l’ecografia transvaginale (meglio quella con il color-doppler) mostra un tessuto ovarico con segni di attività.

11. Quali sono i rimedi che consigliate alle donne con menopausa precoce? Innanzi tutto bisogna mantenere la calma e non considerarsi donne “diverse”. La terapia ormonale sostitutiva garantisce una vita del tutto simile ad una donna con normale funzione delle ovaie: flussi mestruali regolari, vita sessuale normalissima, nessun danno da carenza estrogenica; una aspettativa ed una qualità di vita simile a quella delle altre donne.

12. Ed il problema riproduttivo? E’ indispensabile la consulenza di un esperto di Medicina della Riproduzione.
Si tratta di un problema delicato che va valutato nel singolo caso, non si può assolutamente generalizzare. In alcune pazienti dove l’FSH non è particolarmente elevato, e la produzione estrogenica è discreta; dove l’ovaio mantiene una certa attività (che può essere testimoniata da frequenti periodi di remissione) ed è evidenziabile un’attività ovarica all’eco transvaginale (casi che potremmo definire borderline o “di confine”), taluni tentano stimolazioni dell’ovulazione molto particolari talvolta precedute da un pre-trattamento con estrogeni e progesterone.  Nella gran parte di questi tentativi i risultati sono molto deludenti anche perchè non dobbiamo dimenticare che non basta far crescere uno o più  follicoli, bisogna vedere la reale capacità degli ovociti ad essere fecondati.
Una tecnica di terzo livello con donazione dell’ovocita ha buone possibilità di successo.

MENOPAUSA PRECOCE ed Insufficienza Ovarica Prematura. Cause, diagnosi, terapie.

La MENOPAUSA è il periodo della vita femminile che segue il termine delle mestruazioni e dell’attività riproduttiva; termine che normalmente avviene  intorno ai 50 anni con una oscillazione considerata normale tra i 48 ed i 52 anni. A differenza del menarca (epoca di insorgenza della prima mestruazione) che ha visto progressivamente anticipare la propria insorgenza probabilmente in diretta relazione con il miglioramento delle condizioni socio-economiche ed alimentari, l’età di insorgenza della Menopausa nel corso degli anni non ha mostrato alcuna variazione dimostrando comunque una forte dipendenza genetica ereditaria e suscettibilità a fattori esterni come il fumo di sigaretta ed insulti infettivi, farmacologici o radioattivi.

LA MENOPAUSA PRECOCE: NOMI DIVERSI, FORME CLASSICHE E FORME OCCULTE.

La Menopausa Precoce chiamata anche Insufficienza Ovarica Prematura (POI) o Fallimento Ovarico Prematuro (POF) è uno degli argomenti più controversi e purtroppo poco conosciuti della ginecologia moderna.

Si tratta di un esaurimento funzionale dell’ovaio con amenorrea secondaria (assenza delle mestruazioni), infertilità e sintomi neurovegetativi come caldane, sudorazione ed insonnia a comparsa prima dei 40aa di età. Patologia piuttosto complessa per molto tempo identificata erroneamente e troppo semplicemente come una menopausa anticipata. In realtà questa malattia ha meccanismi di insorgenza, quadro clinico ed ormonale, evoluzione molto diversi dalla menopausa fisiologica.

Dal punto di vista dell’epidemiologia studi ufficiali del passato stimavano una incidenza dell’1-2% delle donne sotto i 40aa ma si tratta probabilmente attualmente di un dato sottostimato. Rilevante è certamente l’aggregazione familiare presente in circa il 20-30% delle pazienti. Il problema è quindi molto rilevante considerate anche le implicazioni riproduttive in una popolazione femminile che tende sempre piu a ritardare l’epoca della prima gravidanza

La classica definizione di Insufficienza Ovarica Prematura contempla come abbiamo visto la cessazione dei flussi mestruali, la comparsa di sintomi neurovegetativi con caldane e sudorazione, infertilità ed ipoestrogenismo (deficit degli estrogeni) prima dei 40 anni di età. In realtà le cose non stanno sempre così ed i sintomi possono essere diversamente associati e comparire in momenti diversi e con intesità variabile.

Non infrequenti ad esempio sono le cosiddette “forme occulte” cioè quelle situazioni nelle quali nonostante la presenza di flussi mestruali perfettamente regolari la riserva ovarica e la qualità ovocitaria sono ridotte; si tratta molto spesso ad esempio di forme altrimenti inspiegate di sterilità nelle quali una determinazione dell’FSH al 2° o 3° giorno del ciclo mestruale mostra valori superiori a 10-12 UI/ml.

Anche la progressione sintomatologica (ad esempio da banali irregolarità mestruali all’amenorea secondaria) non segue regolare precise e non è infrequente assistere a remissioni spontanee in situazioni solo apparentemente irreversibili diagnosticate come menopausa precoce.

In realtà le INSUFFICIENZE OVARICHE sono un vasto capitolo della medicina riconoscendo cause molto diverse. È così che l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha suggerito di distinguere due principali tipi di Insufficienza Ovarica differenziando una forma PRIMITIVA dovuta ad una danno che agisce sull’ovaio ed una forma SECONDARIA nella quale l’ovaio in realtà è sano ma non viene adeguatamente stimolato per cause centrali Ipotalamo-Ipofisarie.

La POF rientra senz’altro nelle forme primitive ma seppure questa classificazione aiuta a distinguere anche dal punto di vista prognostico e terapeutico forme con cause molto diverse bisogna precisare che anche il danno ovarico in realtà non è sempre primitivo ma talvolta secondario ad altri fattori (es. chemioterapia, radioterapia, interventi chirurgici, malattie infettive…).

FATTORI DI RISCHIO PER MENOPAUSA PRECOCE ED INSUFFICIENZA OVARICA.

Sono stati identificati per la Menopausa Precoce e l’Isufficienza Ovarica Prematura dei sicuri fattori di rischio e tra questi per per particolare frequenza vanno sicuramente ricordati:

  • familiarità (altri casi di menopausa precoce nella famiglia)
  • malattie autoimmune (in particolare la Tiroidite di Haschimoto ma anche vitiligine e Sindromi Poliendocrine)
  • il fumo di sigaretta
  • l’isterectomia, la chiusura delle tube, i trattamenti embolizzanti per fibromatosi (probabilmente attraverso una riduzione della vascolarizzazione)
  • interveti laparoscopici per cisti endometriosiche bilaterali dell’ovaio (meccanismo incerto ma probabile deplezione follicolare per un danno termico)
  • ripetuti interveti sull’ovaio, prolungati cicli di induzione follicolare, lunghi periodi di menopausa iatrogenica
  • difetti enzimatici congeniti (galattosemia)
  • anomalie cromosomiche
  • infezioni virali (ooforite)

Le anomalie cromosomiche riguardano delezioni, traslocazioni, presenze sovrannumerarie generalmente del cromosoma X (l’esempio più noto è la Sindrome di Turner 45XO ed il Down 47XXX) ma anche le forme autosomiche dominanti e recessive non sono rare.

Tra le anomalie genetiche particolare attenzione merita la premutazione del gene FMR1 sul braccio lungo del Cromosoma X denominata anche “Sindrome dell’X Fragile”; in queste pazienti infatti si assite spesso all’insorgenza di Insufficienza Ovarica prematura.

La forma più comune di Insufficienza Ovarica Prematura o Menopausa Precoce è quella idiopatica cioè quella forma primitiva dell’ovaio dove solitamente non è evidenziabile una causa precisa. In queste forme è stato fortemente ipotizzato comunque un meccanismo autoimmune di agressione dell’ovaio la cui causa potrebbe essere una predisposizione individuale (spiegherebbe la frequente associazione con altre malattie autoimmuni).

DIAGNOSI DI MENOPAUSA PRECOCE. I DOSAGGI ORMONALI.

Per quanto riguarda la diagnosi di Menopausa Precoce accanto alla rilevazione dei sintomi (talvolta abbiamo visto completamente assenti) è molto importante la determinazione del Follicle Stimulating Hormone (FSH) e dell’Ormone Anti Mulleriano (AMH).

L’ FSH è solitamente il primo esame condotto per valutare la riserva ovarica (potenziale riproduttivo). Infatti tende ad aumentare con il ridursi del patrimonio follicolare e della produzione di estrogeni. La sua determinazione viene fatta solitamente la mattina del 2° o 3° giorno di flusso mestruale. Valori superiori a 12 UI/L sono considerati poco rassicuranti e meritevolimdimattenzione. Va considerato comunque che l’FSH è un ormone a secrezione “pulsatile” e che esistono variazioni intercicliche e legate all’età, quindi si richiedo sempre almeno due differenti valutazioni.

L’ Ormone Anti Mulleriano (AMH) ha invece un comporatmento inverso e tende a ridursi in presenza di deficit ovarico. Costituisce attualmente l’indagine ormonale più attendibile per la valutazione della riserva ovarica e può essere dosato in qualsiasi momento del ciclo. L’AMH è un glicoproteina secreta esclusivamente dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali primari e secondari e dai piccoli follicoli antrali (2-6mm). Proprio perché prodotto da follicoli in fase ormono-indipendente i suoi livelli sono abbastanza stabili nel corso del ciclo mestruale ed ormai è ben noto come le sue concentrazioni siano direttamente correlate al numero dei follicoli primordiali ed antrali. Il dosaggio dell’Ormone Anti Mulleriano è quindi considerato un dei più attendibili parametri ormonali per la valutazione della riserva ovarica e quindi della capacità riproduttiva e di eventuale risposta a cicli di induzione. Valori tra 0,7 e 3,5 ng/ml vengono considerati normali; sotto 0,7 la probabilità di insuccesso riproduttivo e fallimento ovarico è molto alta.

L’ Inibina B è prodotta dai follicoli reclutati ed ormai è considerata più un marker (costoso) per il monitoraggio follicolare che uno strumento per la valutazione della riserva ovarica.

MENOPAUSA PRECOCE. QUALE RUOLO PER L’ECOGRAFIA PELVICA?

Nella Menopausa Precoce e più in generale nelle Insufficienze Ovariche l’ Ecografia Pelvica Transvaginale ha un ruolo molto importante perchè consente di valutare oltre al volume gonadico anche la quantità dei follicoli antrali (strutture follicolari con un diametro compreso tra 3 e 10 mm).

La CONTA DEI FOLLICOLI ANTRALI (AFC) si è dimostrata particolarmente utile nel determinare il potenziale ripoduttivo (riserva ovarica) e la possibilità di successo ad eventuali induzioni farmacologiche dell’ovulazione specialmente quando considera quelli con diametro compreso tra 3 e 7 mm. Il conteggio dei follicoli antrali viene condotto in epoca molto precoce del ciclo, tra il secondo ed il terzo giorno con una sonda endovaginale tradizionale o tridimensionale.

Anche se forse è ancora presto stabilire dei valori soglia sulla base dei dati disponibili in letteratura possiamo ragionevolmente considerare rassicuranti un volume ovarico complessivo superirore a 6 cm3 e la presenza su entrambe le ovaie di almeno 7 follicoli antrali.

L’Ecografia Pelvica per il conteggio dei follicoli antrali è una tecnica sempre più utilizzata nel studio delle donne affette da Menopausa Precoce e fornisce buoni indici prognostici particolarmente in previsione di tentativi riproduttivi Medicalmente assistiti (PMA). Viene condotta con sonda endovaginale in fase molto precoce del ciclo.

MENOPAUSA PRECOCE: I TEST DINAMICI.

I Test Ormonali Dinamici più usati sono quello al Citrato di Clomifene e quello con stimolazione esogena di FSH hanno perso nel tempo gran parte della loro utilità e vengono utilizzati esclusivamente in previsione di una Riproduzione Assistita in pazienti con modesto deficit ovarico (forme denominate precliniche o occulte).

E’ POSSIBILE PREVENIRE LA MENOPAUSA PRECOCE? QUALCHE VOLTA SI.

Una PREVENZIONE è certamente possibile evitando quelli che sono i fattori di rischio già noti. Inoltre strategie di salvataggio (pillola, menopausa artificiale con analoghi del GnRH, conservazione di ovociti o tessuto ovarico, dislocamento laparoscopico) possono anche essere considerate prima di intraprendere cicli di radio o chemioterapia potenzialmente lesivi per le gonadi.

Le scelte terapeutiche (mediche e/o chirurgiche) per qualsiasi motivo condotte dovrebbe sempre considerare l’impatto riproduttivo.

Inoltre donne con storia familiare di menopausa precoce, fumatrici e/o affette da malattie autoimmuni dovrebbero essere consapevoli di un aumentato rischio per POF prestando particolare attenzione ad eventuali alterazioni mestruali o difficoltà nel concepimento.

LA DIAGNOSI PRECOCE DELLE INSUFFICIENZE OVARICHE E’ POSSIBILE.

La Diagnosi Precoce di Menopausa Precoce con i test attuali è certamente possibile e permette strategie riproduttive non percorribili in fasi più avanzate della malattia. È importante quindi sempre pensare ad una ridotta riserva ovarica difronte a sterilità o infertilità altrimenti inspiegate (forme occulte).

MENOPAUSA PRECOCE: QUALE TERAPIA MEDICA?

La terapia medica per una paziente in Menopausa Precoce viene considerata quando il deficit gonadico determina irregolarità o assenza delle mestruazioni, sintomi neurovegetativi (insonnia, caldane, riduzione della performance…). I farmaci comunemente usati contengo ESTROGENI e PROGESTINICI (E/P) in formulazioni (dosi, vie di somministrazione) che garantiscono un buon trofismo genitale ed il mantenimento di flussi mestruali indotti. Queste scelte terapeutiche sono molto personalizzate e rispondono a criteri di sicurezza ed appropriatezza; una volta iniziata, con gli opportuni controlli, la terapia andrebbe proseguita fino all’età della menopausa fisiologica.

Particolarmente nelle donne con utero intatto l’associazione con il progestinico è obbligatoria mentre la via di sommistrazione risente di scelte personali ed indicazioni mediche; le vie di somministrazione oltre quella classica orale sono generalmente quella cutanea e vaginale. L’associazione di estrogeni e progestinici generalmente viene fatta secondo quello che è chiamato “schema sequenziale” il più simile a quello fisiologico del ciclo mestruale.

Non infrequente è la scelta di contraccettivi orali che garantiscono praticità e prevenzione di gravidanze indesiderate (proprio in occasione di trattamenti ormonali sostitutivi sono state descritte rare remissioni con gravidanze che se non desiderate particolarmente in giovanissime pazienti possono determinare gravi problemi psicologici).

Il mancato intervento terapeutico ha come conseguenza l’insorgere dei sintomi tardivi del deficit estrogenico come distrofia genitale, Osteopenia e Osteoporosi, accelerato invecchiamento, problemi cardio-circolatori.

Non è infrequente la necessità di combinare diverse vie di somministrazione o di associare ad una terapia sistemica anche una terapia locale vaginale per combattere eventuali problemi del tratto uro-genitale.

La somministrazione di ANDROGENI, Testosterone (T) Deidroepiandrosterone (DHEAS) è generalmente considerata in presenza di deficit surnalico, gravi alterazioni della libido e dell’umore, importante compromissione della performance

Da considerare anche che una accentuata distrofia genitale ed un ridotto volume uterino hanno implicazioni anche su un eventuale tentativo riproduttivo PMA (ovo donazione).

RACCOMANDAZIONI PER TUTTE LE PAZIENTI AFFETTE DA INSUFFICIENZA OVARICA.

Tutte le pazienti affette da Insufficienza Ovarica anche se solo occulta o scarsamente sintomatica devono attenersi ad alcune RACCOMANDAZIONI:

  • Consultate periodicamente il vostro ginecologo ed attenetevi agli esami di controllo periodici (potrebbero riguardare anche il vostro apparato cardiovascolare, scheletrico e metabolico);
  • Evitate tutti i fattori potenzialmente in grado di peggiorare la funzionalità ovarica (es. fumo di sigaretta);
  • Non confondete la vostra malattia con la tipica Menopausa ad insorgenza dopo i 48-50 anni, come avete visto sono condizioni molto diverse;
  • Ponete attenzione a sintomi che possano far pensare ad una eventuale remissione (discutetene con il vostro ginecologo) e considerate che anche in forme apparentemente irreversibili sono state descritte gravidanze;
  • Seguite con scrupolosità i programmi di screening oncologico ma monitorate anche la funzione di altre ghiandole endocrine come Tiroide, Pancreas, Surrene.

LA REMISSIONE SPONTANEA.

Si tratta di un aspetto caratteristico delle Insufficienze Ovariche primitive e purtroppo non abbiamo strumenti predittivi a questo riguardo. Le remissioni possono alternarsi a periodi di amenorrea e peggioramento dei sintomi determinando confusione nelle pazienti e talvolta anche nei medici che non conoscono la malattia.

Talvolta pazienti in trattamento ormonale sostitutivo (HRT) avvertono una improvvisa tensione mammaria,perdite ematiche irregolari o l’assenza del flusso da sospensione; in questi casi è bene consultare il proprio Ginecologo Curante o il Centro Ospedaliero di Riferimento per accertamenti.

Mentre le remissioni sono esperienza comune le GRAVIDANZE in queste occasioni sono veramente rare anche perché l’Insufficienza Ovarica e la Menopausa Precoce non solo determinano un deficit dell’ovulazione ma anche e principalmente una scarsa qualità ovocitaria. È proprio la scarsa qualità ovocitaria che rende difficile la fecondazione ed espone ad abortività precoce e malformazioni fetali.

Ho comunque avuto il piacere di assistere a gravidanze decorse in modo fisiologico e coronate da un completo successo riproduttivo ma si tratta comunque di casi veramente eccezionali. Molto importante considerare in caso di gravidanza in pazienti affette da POF la collaborazione con un Ginecologo esperto in Endocrinologia della Riproduzione. Questo non solo per le scelte terapeutiche iniziali manch per la gestione delle frequenti endocrinopatie associate.

CONCLUSIONI.

Troppe volte ho assistito ad una diagnosi tardiva di insufficienza ovarica occulta per molti anni e ad atteggiamenti non adeguati nei confronti di giovani donne affette da Menopausa Precoce, una condizione che se non trattata ha gravi conseguenze cliniche. Diffondere quindi informazioni su questa malattia ha come scopo quello di aumentare la consapevolezza femminile e poter fare per quanto possibile una prevenzione ed una diagnosi precoce.