Tiroidite di Hashimoto, infertilità, aborto. Ridurre gli anticorpi anti-Tiroide è importante.

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La Tiroidite di Haschimoto, (Tiroidite Cronica Autoimmune) e gli Anticorpi anti-Tiroide.

La Tiroidite di Haschimoto  è una malattia autoimmune nella quale il Sistema Immunitario produce per errore anticorpi contro componenti della Tiroide. Colpisce prevalentemente il sesso femminile con una incidenza stimata tra il 5 ed il 15% e molto spesso decorre cronicamente, in modo molto lento e spesso asintomatico fino a quando si determina IPOTIROIDISMO con i suoi sintomi correlati.

La Tiroide è molto importante per la gravidanza, lo sviluppo embrionario e fetale. Durante il periodo gestazionale infatti subisce un sensibile incremento funzionale al quale si correla anche una maggiore necessità di assunzione di iodio (circa 225 mcg die). La ridotta funzione ghiandolare tiroidea nella Tiroidite di Haschimoto è già stata da tempo correlata ad INFERTILITA’ ed ABORTO ed a riduzione della riserva ovarica ed INSUFFICIENZA OVARICA. Nei Centri di Medicina della Riproduzione (PMA) è molto alta l’incidenza di patologia tiroidea sia nelle donne che afferiscono al primo livello che in quelle che necessitano di tecniche più complesse come la FIVET e la ICSI.

La presenza nel sangue di Anticorpi anti-Tiroide (Tireoglobulina e Perossidasi Tiroidea) è tipica dei soggetti affetti da Tiroidite di Haschimoto e generalmente rimane per tutta la vita. Questi anticorpi contro componenti del metabolismo tiroideo costituiscono in realtà il meccanismo fisiopatologico della malattia basato principalmente su una autoaggressione cosiddetta di tipo “umorale”.  
Per molto tempo si è ritenuto ed ancora oggi molti ritengono che i livelli degli anticorpi anti-Tiroide non vadano monitorati ma è innegabile che sono espressione dell’autoaggressione verso la Tiroide e che molti ricercatori abbiano ipotizzato un loro coinvolgimento nei problemi riproduttivi di queste pazienti.
Gli Anticorpi Anti-Tiroide rivolti verso componenti ghiandolari (Anti Tireoglubulina ed Anti Perossidasi Tiroidea) determinano un progressivo danneggiamento e conseguente Ipotiroidismo.

C’E’ UN RAPPORTO TRA TIROIDITE DI HASCHIMOTO, ANTICORPI ANTI-TIROIDE, INFERTILITA’ ED ABORTO?

Nelle fasi iniziali della gravidanza si è notato che le donne con anticorpi hanno generalmente livelli di TSH (Tireotropin Stimulating Hormone) maggiori anche se nei limiti rispetto a donne prive di anticorpi e sembra che quelle con anticorpi siano prone a sviluppare più facilmente ipotiroidismo clinico o subclinico nel corso della gestazione, probabilmente per una ridotta capacità funzionale della Tiroide.

La presenza di Anticorpi anti Tireoglobulina e Perossidasi Tiroidea (componenti importanti del metabolismo tiroideo) nella Tiroidite di Haschimoto (Tiroidite Cronica Autoimmune) sarebbe nociva anche attraverso altri meccanismi: si correlerebbe infatti con una più generale attivazione autoaggressiva del Sistema Immunitario che inteferirebbe negativamente con la fertilità ostacolando la fase della fertilizzazione, dell’impianto e del successivo sviluppo placentare.

In fine sembrerebbe che l’elevata presenza anticorpale eserciterebbe un importante effetto negativo anche presenza di livelli di TSH normali e quindi in donne perfettamente eutiroidee (con normale funzionalità ghiandolare tiroidea).

All’infertilità ed alla poliabortività ed abortività ripetuta in presenza di Tiroidite Autoimmune Cronica di Haschimoto potrebbero contribuire anche altre patologie tipicamente associate come l’ENDOMETRIOSI, patologia nella quale si è sempre più convinti che sia presente un importante alterazione immunologica.

Non è escluso inoltre che ritardando il concepimento questi anticorpi espongano le donne anche agli effetti negativi di una ridotta riserva ovarica (incremento di aborti ma anche di malformazion i fetali).

Recettori per la Triiodiotironina (T3 – l’ormone tiroideo metabolicamente attivo) sonos stati individuati anche sulla superfice degli ovociti la T3 sembra anche moduli l’azione delle gonadotropine ipofisarie (FSH LH) a livello delle cellule della granulosa e dello sroma ovarico deputate alla sintesi degli ormoni femminili; la T3 è inoltre importante per lo sviluppo cerebrale e somatico del FETO e per il normale decorso della GRAVIDANZA.

Da queste evidenze derivano due chiare necessità per migliorare la prognosi riproduttiva delle donne affette da Tiroidite di Haschimoto:

  • il TSH (l’ormone che controlla la Tiroide e che è talto più alto quanto la sua attività è insufficiente) deve essere inferiore a 2,6 mIU/L possibilmente già prima del concepimento;
  • l’eventuale presenza di alte concentrazioni di anticorpi anti Tireoglobulina e Perossidasi Tiroidea (tipiche della Tiroidite Cronica Autoimmune di Hashimoto) deve essere ricondotta a valori bassi.

POSSIAMO RIDURRE GLI ANTICORPI ANTI-TIROIDE NELLA TIROIDITE DI HASCHIMOTO?

  • In passato è stata usata con discerto successo l’infusione di IMMUNOGLOBULINE (per il suo effetto immunomodulatore) talvolta associata al contemporaneo uso di ASPIRINA ed ANTICOAGULANTI.
  • Studi più recenti però hanno dimostrato come la somministrazione di LEVOTIROXINA (T4) possa essere più efficace nel ridurre le concentrazioni degli anticorpi anti-tiroide e nel migliorare la fertilità delle donne affette da Tiroidite Autoimmune. Sembra inoltre che il vantaggio sia presente anche in quelle donne che pur affette da Tiroidite Cronica Autoimmune (di Haschimoto) abbiano livelli di TSH normali.
  • Sembra inoltre che anche la somministrazione tardiva di Levotoroxina (a concepimento avvenuto e comunque nel primo trimestre) possa essere comunque efficace nel ridurre il rischio di aborto e le complicanze dello sviluppo fetale e della gravidanza; tant’è che molte Società Scientifiche raccomandano di verificare il TSH già alla prima visita ostetrica.
  • Alcuni hanno trovato utile anche la somministrazione di SELENIO.

Si tratta di dati sui quali non mancano controversie ma che innegabilmente hanno aperto concrete speranze alle donne affette da Tiroidite di Hashimoto e desiderose di una gravidanza.

ENDOMETRIOSI, dolore pelvico cronico ed infertilità

dolore pelvico endometriosi

L’ endometriosi  costituisce senza alcun dubbio uno dei più grandi capitoli della ginecologia.

E’ una malattia che ha cambiato negativamente purtroppo la vita di molte donne, particolarmente quando diagnosticata tardivamente.

  • Si stima che nel mondo l’endometriosi colpisca circa il 3-10% delle donne in età riproduttiva. Il dato è molto allarmante se si considera che spesso determina dolore pelvico cronico, infertilità e dispareunia (dolore in occasione dei rapporti sessuali). Il 25-35% delle donne con problemi riproduttivi ed il 20-40% delle donne con dolore pelvico cronico presenta lesioni di tipo endometriosico.

Tra le adolescenti con dolore pelvico severo è stata stimata una prevalenza dell’endometriosi di circa 53%, un valore veramente allarmante. L’importanza sociale del problema è data anche dal fatto che è la prima causa di ricovero ospedaliero ginecologico nelle donne di età compresa tra i 15 ed i 44 anni.

L’endometriosi non ha preferenze etniche o geografiche ma è rarissima prima del menarca e molto rara dopo la menopausa portando le pazienti ad una prima diagnosi frequentemente tra i 20 ed i 35 anni.

  • Descritta per la prima volta nel 1921 da John Sampson è’ una malattia benigna determinata dalla presenza di tessuto simile all’endometrio (il tessuto che normalmente riveste la cavità uterina) in sede ectopica quindi al di fuori dell’utero; tipicamente nella pelvi dove può determinare aderenze, cisti, sanguinamenti ed un vasto spettro di sintomi che vanno da una infertilità inspiegata in una donna completamente sana ed asintomatica all’addome acuto che necessita di immediata esplorazione chirurgica. Gli organi più colpiti sono le ovaie dove può portare alla formazione di cisti talvolta anche volumimose a contenuto tipicamente ematico scuro denominate anche “cisti cioccolato”, le tube, la superficie uterina, l’intestino, il peritoneo (il rivestimento interno dell’addome). Più raramente può colpire altri organi lontani dalla pelvi come i polmoni, il cervello ed altri tessuti molli. A volte il tessuto endometriosico può localizzarsi su cicatrici chirurgiche o sul collo uterino. Tende ad espandersi ed a recidivare ed in passato, prima dell’avvento della terapia medica, portava spesso le donne più volte al tavolo operatorio.

Ma perchè così tante donne ammalano di Endometriosi?

La prima e più antica ipotesi etiopatogenetica formulata dallo stesso Sampson in una storica pubblicazione del 1927 è quella della mestruazione retrograda: durante il flusso mestruale alcune cellule endometriali seguirebbero un percorso inverso, risalendo lungo le tube ed attecchendo e poi sviluppandosi in altri organi. In effetti la possibilità di un flusso mestruale retrogrado è stata dimostrata e sembrerebbe anche abbastanza frequente ma da sola non spiega perchè in molte donne queste cellule non attecchiscono e soprattutto non spiega le localizzazioni in organi molto lontani dalla cavità addominale come ad esempio il cervello.
Alcuni ricercatori hanno ipotizzato una possibile disseminazione delle cellule endometriali per via linfatica o ematogena. Altri hanno visto nell’alterata risposta immunitaria spesso riscontrata in queste pazienti il “primum movens” della malattia: una diminuita funzione delle cellule Natural Killer e dei linfociti T faciliterebbe l’attecchimento delle cellule endometriali fuori dall’utero; non è però ancora  possibile escludere che queste alterazioni immunitarie siano secondarie alla malattia stessa. Non è da escludere anche una predisposizione genetica: sembrerebbe infatti che l’espressione dell’allele HLA-B7 sia più frequente in queste pazienti ed in effetti è stata spesso identificata una stretta familiarità. A tutt’oggi comunque l’origine vera della malattia è purtroppo sconosciuta e ulteriori studi saranno necessari.

Quadro laparoscopico di endometriosi peritoneale (multipli piccoli impianti rossastri).

Conoscere i sintomi dell’Endometriosi

  • Come abbiamo accennato la sintomatologia è davvero multiforme. Il tessuto endometriale ectopico tende a sanguinare come sanguina l’endometrio endouterino durante la mestruazione. Con il tempo le piccole aree tendono ad ingrandirsi ed a confluire determiando aderenze ed esiti cicatriziali; talvolta, particolarmente sull’ovaio possono formarsi cisti a volte anche confluenti dal tipico contenuto ematico denso e scuro.
    I sintomi, particolarmente negli stadi più precoci della malattia possono essere completamente assenti. All’endometriosi è stata spesso associata una sterilità altrimenti inspiegata i  cui momenti causali non sono ancora del tutto conosciuti. Molte pazienti lamentano un dolore pelvico cronico e dispareunia che si accentuano in particolare in prossimità del flusso mestruale. La rottura di una cisti endometriosica può determinare emoperitoneo (perdita di sangue in addome) e quindi anche il drammatico quadro clinico dell’addome acuto.
    Al di fuori delle complicazioni acute, la malattia quando estesa può determinare anche disturbi urinari ed intestinali. 

L’endometriosi è una malattia endocrino-dipendente

Gli estrogeni hanno indubbiamente un ruolo importante nello sviluppo dell’Endometriosi ma non può essere certamente attribuita ad essi la sua etiologia (la causa). La mancanza dell’identificazione della causa infatti non consente a tutt’oggi di effettuare quella che viene definita terapia etiologica, quindi definitiva. Questa evidenza ha comunque consentito di sviluppare approcci clinico-terapeutici differenti che stabiliti caso per caso da uno Specialista esperto consentono di adattare la terapia alle esigenze del singolo paziente: tra le sostanze ormonali impiegate ricordiamo gli estro-progestinici (la comune pillola contraccettiva), pillole ad esclusivo contenuto progestinico, gli analoghi del GnRH che creano uno stato menopausale temporaneo, il danazolo (somministrato anche per via vaginale), il Gestrinone, dispositivi intrauterini a rilascio di progesterone. I lunghi periodi di amenorrea ed ipoestrogenismo talvolta necessari per ridurre la malattia e mantenerla sotto controllo sono stati meglio affrontati con lo sviluppo della “add-back terapy” che consiste  dopo alcuni mesi di terapia con i soli analoghi del GnRH, nell’associazione di questi ultimi con sistemi transdermici (cerotti) estro-progestinici combinati o con il Tibolone; queste associazioni hanno lo scopo di limitare il discomfort legato agli effetti collaterali e la perdita minerale ossea.

La terapia chirurgica dell’Endometriosi

  • La terapia chirurgica oltre a far fronte alle complicanze acute ha lo scopo di eseguire una escissione completa di tutte le lesioni visibili che concorrono a determinare il dolore pelvico come le cisti endometriosiche, le aderenze, i focolai peritoneali e quelli a localizzazione nel recesso retto-vaginale ed è generalmente una chirurgia conservativa che si avvale sempre dopo l’intervento e talvolta anche prima (quando possibile ed indicato) della terapia medica. La chirurgia demolitiva, l’isterectomia totale con annessiectomia (asportazione delle ovaie) bilaterale è sempre meno frequente e riserva a casi selezionati di particolare gravità.

L’approccio in videolaparoscopia (VLS) è considerato il metodo chirurgico standard ma l’apertura classica dell’addome si rende spesso necessaria (anche nel corso della stessa VLS) particolarmente nelle situazioni più complesse. L’esperienza dell’operatore ed il lavoro di equipe multidisciplinare goicano un ruolo importante.

Il nostro gruppo di lavoro ha segnalato in un limitato numero di pazienti trattate in VLS l’insorgenza anche tardiva (late onset) di Insufficienza Ovarica Prematura (POF): questa rara evenienza non trova al momento una spiegazione e merita ulteriori indagini.

La terapia medica dell’endometriosi

  • Le nuove frontiere della terapia medica riguardano l’impiego di inibitori dell’aromatasi (enzima che determina la produzione di estrogeni nell’endometrio ectopico), anti-progestinici, inibitori dell’angiogenesi, modulatori dei recettori per gli estrogeni, agenti antinfiammatori ed immunomodulatori.

A proposito di TERAPIA DELL’ENDOMETRIOSI vi consigliamo di leggere un aggiornamento con video a questo link interno.

Questo comunque un breve sunto dei farmaci attualmente più impiegati:

  • molto utilizzati gli estroprogestinici, le comuni pillole contraccettive; particolarmente quelle che hanno come progestinico il Dienogest (KLAIRA®), quelle con solo progestinico (es. CERAZETTE®) o quelle che determinano una sensibile riduzione dei flussi mestruali da sospensione (SEASONIQUE®)
  • gli analoghi del GnRH (es. DECAPEPTYL®) sono tra i farmaci più utilizzati e basano la loro efficacia sulla capacità di determinare una condizione temporanea di ipoestrogenismo simile alla menopausa;
  • un’altro farmaco molto efficace particolarmente sui dolori pelvici, si è dimostrato il Dienogest (VISANNE®) somministrato in modo continuativo ed al dosaggio di 2mg al giorno
  • i dispositivi intrauterini medicati al progesterone (MIRENA®) trovano sempre più un maggiore utilizzo particolarmente nelle forme a localizzazione nel Douglas e peri-uterina;
  • anche alcuni integratori con azione antiossidante ed antiinfiammatoria si sono dimostrati utili particolarmente in associazione.

Esami per Infertilità e Sterilità: come capire le cause.

esami sterilità infertilità

Il tema dell‘infertilità e quello della sterilità sono strettamente collegati.

L’infertilità infatti è considerata una difficoltà ad avere un successo riproduttivo mentre l’altra, la sterilità, è una condizione di impossibilità e può anche capitare che da una delle due diagnosi si migri nel corso degli accertamenti verso l’altra. E’ anche vero che ormai molto spesso Infertilità e sterilità vengano usati come sinonimi di un generico concetto di difficoltà a procreare che invece ha origini ben specifiche: la causa può essere infatti femminile, maschile ma anche di coppia.Useremo quindi anche in questo articolo per praticità il termine Infertilità (più diffuso) per riferirci a queste problematiche.

Quale coppia si può definire infertile?

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) possiamo parlare di infertilità quando una coppia ha rapporti sessuali mirati al concepimento per un periodo continuativo di almeno 12-24 mesi senza avere un bambino. Questo limite è necessario perché anche una coppia giovane e perfettamente sana esprime un potenziale massimo di concepimento pari al 20% per ciclo ed al 90% in un intero anno di tentativi utili.

Poiché l’età della donna riveste un ruolo molto più importante rispetto a quella dell’uomo quando questa ha compiuto i 36 anni un periodo di 12 mesi senza successo riproduttivo viene considerato sufficiente per affrontare degli accertamenti; ma alla stessa considerazione si potrebbe arrivare in presenza di un’età maschile particolarmente avanzata.

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Si stima che circa l’8-10% delle coppie abbia questo problema e che gran parte di esse debbano ricorrere ad una consultazione specialistica per risolverlo.

Quali sono le cause principali di infertilità nella donna?

Prima di fare una disamina dei test diagnostici vediamo a quelle che sono le cause principali di infertilità nella donna. Sostanzialemnte e molto brevemente possiamo ricondurre l’infertilità femminile ad uno o più dei seguenti fattori:

  • età (particolarmente quando superiore ai 36-38 aa);
  • fattori anatomici (ad esempio congeniti come alcune malformazioni o acquisisti come la fibromatosi uterina o l’occlusione tubarica);
  • malattie endocrine (come il diabete, disturbi tiroidei, iperprolattinemie)
  • patologie ovariche (come le insufficienze ovarche, la policistosi ovarica, malattie genetiche)
  • infettivologici (flogosi pelviche ma anche infezioni scarsamente o per nulla sintomatiche da Chlamydia e Mycoplasma);
  • immunologiche, coagulopaie (stati trombofilici, patologie da malassorbimento…)

A volte anche trattamenti medici o chirurgici possono essere causa di infertilità come è il caso purtroppo di alcuni trattamenti chemio-radioterapici. Ma talvolta anche trattamenti apparentemente molto più innocui possono in realtà disturbare l’ovulazione come ad esempio possono fare trattamenti corticosteroidei prolungati o alcuni farmaci che aumentano la Prolattina (antidepressivi, procinetici intestinali). Ma l’ovulazione può essere alterata anche da sensibili variazioni ponderali sia in difetto che in eccesso.

L’approccio diagnostico all’infertilità femminile e di coppia non è assolutamente facile

Richiede infatti un assoluto rispetto di percorsi precisi e standardizzati. Quando si desidera una gravidanza, a prescindere da una eventuale condizione di infertilità andrebbero comunque fatti quegli esami una volta chiamati prematrimoniali e che consistono in:

  • Gruppo Sanguigno, Fattore RH, Test di Coombs Indiretto, emocromo, glicemia, esame urine;
  • HBsAg, HCV, HIV (anche il partner);
  • Rosolia, Toxoplasmosi, Cytomegalovirus, Varicella IgG e IgM;
  • Pap Test.

Il loro senso è quello di garantire condizioni di sicurezza sia per chi deve concepire e per chi sarà il frutto dell’eventuale concepimento.

Ma veniamo ora alla diagnostica dell’infertilità.

Quegli gli accertamenti che comunemente vengono fatti nella coppia infertile.

La visita ginecologica sicuramente è il momento fondamentale e purtroppo ormai si pensa che essa invece possa essere del tutto sorpassata spinti da un’arretramento più generale della professione medica e da un tecnicismo che sembra superare l’osservazione ed il ragionamento clinico.

Per la donna quindi gli esami che seguono la visita e che costituisco un comune atteggiamento clinico sono poi:

  • Ecografia pelvica transvaginale;
  • Tampone cervico-vaginale;
  • Dosaggi Ormonali;
  • Isterosonogografia

La visita ginecologica è di fondamentale importanza: può porre subito in evidenza difetti anatomici congeniti ed acquisiti ma anche evidenziare stati infiammatori, alterazioni del pavimento pelvico; l’anamnesi condotta in occasione della visita riguarda generalmente anche il partner maschile e la famiglia non trascurando anche la vita intrauterina e l’eventuale assunzione di farmaci. Viene condotta generalmente al di fuori del ciclo mestruale e quando è effettuata in prossimità dell’ovulazione consente anche una valutazione del muco cervicale.

L’ecografia pelvica transvaginale è diventata ormai uno strumento di indagine insostituibile nella diagnostica dell’infertilità e molto spesso viene condotta direttamente (eco office) in occasione della visita ginecologica integrandola con importanti informazioni morfologiche che riguardano sia l’utero, le ovaie e la pelvi più in generale. L’accuratezza di questa metodica consente spesso già al primo approccio l’identificazione di malformazioni, fibromi uterini (leiomiomi), polipi endometriali, alterazioni dell’ovaio di tipo funzionale o anatomico (policistosi ovarica, ipofunzione, cisti), lesioni endometriosiche, versamenti pelvici. Anche in questo caso il timing a mio parere migliore è la fase follicolare in quanto consente una migliore valutazione dell’endometrio.

Il tampone cervico-vaginale è condotto per la ricerca di germi comuni ma anche per organismi intra-cellulari come la Chlamydia, il Mycoplasma. Importante anche un esame a fresco del preparato per l’identificazione della Gardnerella Vaginalis.

I dosaggi ormonali riguardano generalmente l’asse Ipotalamo-Ipofisi-Ovaio ma anche la Tiroide e la secrezione della Prolattina. generalmente vengono condotti in condizioni di riposo ed a digiuno al 3° giorno del ciclo consentendo in questo modo di avere preziose informazioni anche sulla riserva ovarica. Nel nostro studio vengono generalmente richiesti FSH, LH, PRL, TSH, 17 beta estradiolo.

L’Isterosonografia (HSG) ha da tempo sostituito la Isterosalpingografia (metodo radiologico) fornendo oltre ad informazioni sulla pervietà tubarica anche un’ottima rappresentazione della cavità uterina con possibilità di individuare polipi, fibromi sottomucosi, malformazioni. Si tratta di una ecografia transvaginale associata all’introduzione di un mezzo ecoriflettente nell’utero e nelle tube mediante una sonda molto sottile. La procedura non è dolorosa e richiede solo pochi minuti.

Esami che possiamo considerare invece di secondo livello sono:

  • isteroscopia
  • laparoscopia
  • indagini genetiche
  • indagini immuno-ematologiche

Per quanto riguarda la componente maschile.

Si parte sempre da almeno due spermiogrammi distanziati di circa 1-2mesi. Qualsiasi alterazione va valutata dall’Andrologo o dall’Urologo.

Un esame che valuta la coppia e che ritengo abbia ancora molto interesse (particolarmente in un approccio di primo livello) è senza dubbio il Post-Coital Test. Si tratta di un esame microscopico delle secrezioni vaginali e cervicali condotto dopo un rapporto sessuale. Consente di valutare il numero e la motilità degli spermatozoi oltre che le caratteristiche del muco cervicale (come filanca e Ph); le sue informazioni non riguardano solo quindi la qualità “in situ” del liquido seminale ma anche la sua interazione con il muco cervicale.

Età dell’Ovaio, Riserva Ovarica e Capacità Riproduttiva; come valutare.

come valutare la riserva ovarica

L’OVAIO HA UN’ETA’ BIOLOGICA CHE NON SEMPRE CORRISPONDE A QUELLA ANAGRAFICA.

Conoscere che età ha il tuo ovaio vuol dire conoscere la tua Capacità Riproduttiva. Cerchiamo di capire di cosa si tratta e quando è utile valutare l’Età dell’Ovaio e la Riserva Ovarica.

Vediamo allora cos’è la Riserva Ovarica. Anche se l’argomento è ancora ancora oggetto di ricerca scientifica e non mancano controversie possiamo molto ragionevolmente definire come “riserva ovarica” la capacità dell’ovaio di produrre follicoli idonei ad essere fecondati e dare un embrione sano. Si tratta quindi realmente di un aspetto molto importante di quella che può essere considerata più globalmente la capacità riproduttiva di una donna.

riserva ovarica
Ciclo del follicolo ovarico. la riserva ovarica è correlata alla quantità di follicoli antrali (3-10mm).

MA PERCHE’ OGGI SI PARLA SEMPRE PIU’ SPESSO DI RISERVA OVARICA ED A COSA SERVE CONOSCERLA?

Indubbiamente è la medicina della Riproduzione e l’incremento del desiderio riproduttivo in età avanzata (>35-37 aa) che hanno destato il maggiore interesse ma la Riserva Ovarica viene studiata anche in donne giovanissime con sterilità altrimenti inspiegata o reduci da trattamenti farmacologici, chirurgici, radio o chemioterapici che possano aver danneggiato le ovaie.

QUALI SONO GLI STRUMENTI PER VALUTARE LA RISERVA OVARICA ED IL TUO POTENZIALE RIPRODUTTIVO?

Sono sostanzialmente tre:

  • il dosaggio dell’FSH (Follicle Stimulating Hormone)
  • il dosaggio dell’AMH (Anti Mullerian Hormone)
  • il conteggio ecografico dei follicoli antrali (AFC)

L’FSH è una piccola proteina secreta dall’Ipofisi Anteriore (Adenoipofisi) secondo un ritmo pulsatile nel sangue ed è indispensabile per il corretto funzionamento dell’ovaio e per l’ovulazione. I suoi livelli noltre sono correlati inversamente al patrimonio follicolare. Il dosaggio dell’FSH al 3° giorno del ciclo è stato il primo ed è ancora oggi il più diffuso metodo di valutazione della capacità riproduttiva dell’ovaio. Si raccomandano generalmente almeno due determinazioni di FSH in due differenti cicli mestruali (anche consecutivi) escludendo l’assunzioe di farmaci come ad esempio la pillola che ne potrebebro alterare il dosaggio. Valori inferiori a 10 mIU/ml vengono considerati normali, deponenti per ridotta fertilità quando compresi tra 10 e 25, francamente infausti a fini riproduttivi quando superiroi a 25 mIU/ml.

L’Ormone Antimulleriano (AMH) è una glicoproteina appartenente alla famiglia del “transforming growth factor beta e

Andamento dell’Ormone Anti Mulleriano (AMH) rispetto all’età della donna; notate il rapido decremento dopo i 35 aa.

storicamente le prime conoscenze risalgono agli studi sulla differenziazione sessuale (regressione dei dotti di Müller nel maschio); successivamente divenne evidente come l’AMH fosse prodotto anche nell’ovaio dai follicoli preantrali e da quelli piccoli antrali. Si ritiene che l’Ormone Antimulleriano nella donna rappresenti un importante regolatore della crescita follicolare e che agisca in senso inibitorio sul reclutamento follicolare in antagonismo all’azione dell’ FSH; la sua carenza accelererebbe quindi la deplezione ovocitaria. Essendo l’Ormone Anti Melleriano indipendente dalla crescita follicolare ha livelli ematici abbastanza stabili durante il ciclo mestruale e può essere dosato in qualsiasi momento. Recenti studi hanno dimostrato in realtà valori più bassi infase luteale ma la difefrenza non è significativa, inoltre anche per il dosaggio dell’ AMH bisogna fare attenzione a fattori interferenti come la prolungata assunzione di contraccettivi orali (OC) e lo stato di gravidanza che ne riducono i livelli.

E’ noto inoltre che le pazienti con Ovaio Policistico (PCO) presentano tipicamente valori da 2 a 4 volte maggiori rispetto a donne sane e che tale dato si correla ad un maggio rischio di iperstimolazione. Attualmente il dosaggio dell’ Ormone Anti Mulleriano è considerato il test più affidabile per valutare la riserva ovarica (direttamente correlato al numero di follicoli antrali) e viene routinariamente effettuato in previsione di trattamenti di riproduzione medicalmente assistita (PMA) per la sua alta predittività della risposta follicolare (numero di ovociti recuperabili al pick up) all’induzione farmacologica. Il recente superamento di difficoltà di dosaggio e conseguente difformità di lettura dei risultati ha facilitato la sua diffusione ed utilizzo nella pratica clinica anche al di fuori della PMA come anche è il caso delle Insufficienze Ovariche occulte. Attualmente 1 ng/ml sembra essere il valore soglia sotto il quale la riserva ovarica può considerarsi ridotta e particolarmente valori inferiori a 0,5 ng/ml sembrano predittivi di una scarsa risposta ovarica nell’88% dei casi.

Il Conteggio dei Follicoli Antrali (AFC) viene effettuato mediante una metodica ecografica abbastanza sofisticata che si affianca alle precedenti nella valutazione di quella che potremmo chiamare “età ovarica” , essendo comunque la riserva ovarica espressione anche e soprattutto dell’invecchiamento. Con una sonda ecografica transvaginale (meglio se di tipo tridimensionale) vien condotta una valutazione volumetrica di entrambe le ovaie e poi si procede al conteggio dei follicoli antrali (2-10mm) in fase follicolare precoce 3-5° giorno del ciclo; particolarmente il conteggio dei follicoli con un diametro compreso tra 2 e 6mm (piccoli follicoli antrali) sembra meglio correlarsi con la riserva ovarica funzionale. Recenti studi istologici dimostrano come la AFC abbia un’attendibilità sovrapponibile a quella dell’ AMH. Anche se non vi è unanime accordo sui valori soglia possiamo ragionevolmente affermare che una un volume ovarico complessivo superiore a 6 cm3 ed un conteggio dei follicoli antrali uguale o superiore 7 sono da considerarsi rassicuranti (ottime chance riproduttive sembrano date da conteggi superiori a 12).

L’ETA’ ANAGRAFICA NELLA RIPRODUZIONE.

Va comunque considerata nella valutazione del Potenziale Riproduttivo e sembra indipendente dai test che abbiamo descritto.  Infatti tutta una serie di dati orienta sul fatto che dopo i 38-40aa si ha una ridotta qualità ovocitaria indipendente dalla riserva ovarica e probabilmente legata ad accumulo di danni sull’ovocita che potrebbero essere conseguenti a stress ossidativo ed insulti anche di tipo chimico, termico o infettivo.

MA ESISTE ANCHE LA POSSIBILITA’ DI DANNI AMBIENTALI ALLA RISERVA OVARICA?

Io stesso in un ormai storico lavoro pubblicato su Reproductive BioMedicine Online nel 2003 dimostrai un danno diretto legato al tabagismo (fumo di sigaretta).

Vorrei ora sottolineare un’aspetto molto importante della riserva ovarica e cioè la sua correlazione con la qualità ovocitaria e la capacità di fecondazione; di avere quindi un embrione sano. La Capacità Riproduttiva di una donna non è legata solo all’ovulazione ma alla capacità dell’ovocita di essere fecondato ed al basso tasso di abortività e di malformazioni del prodotto del concepimento (feto). Una scarsa riserva ovarica si correla infatti anche a tassi di fecondabilità ridotta e ad un aumento di malformazioni fetali ed abortività.

QUANDO E’ UTILE STUDIARE LA RISERVA OVARICA?

  • sempre quando siamo di fornte ad una sterilità altrimenti inspiegata;
  • quando abbiamo intenzione di procrastinare la nostra scelta riproduttiva ben oltre i 35aa;
  • tutte le volte che ci rivolgiamo ad Centro di Medicina della Riproduzione per una tecnica di fecondazione artificiale basata sull’induzione dell’ovulazione;
  • quando abbiamo subito interventi chirurgici sull’ovaio o trattamenti medici, radio o chemioterapici in grado di danneggiarlo;
  • patologie endocrine ed immunologiche tipicamente associate a riduzione della fertilità ed Insufficienza Ovarica Prematura (es. Tiroidite Cronica Autoimmune)
  • abortività ripetuta;
  • episodio malformativo fetale.

Ed ora vorrei soffermarmi sul più moderno cocetto di “ovarian aging”. Abbiamo detto che l’ovaio ha un’età biologica che non necessariamente corrisponde a quella anagrafica. Studi epidemiologici hanno messo in evidenza che circa il 10% della popolazione femminile va in menopausa intorno ai 45 aa e non coem più tipicamente avviene intorno ai 48-52 aa. Ebbene in queste donne l’accelerazione del decadimento follicolare si verifica già intorno ai 32-33 aa con un’infertilità o una ipofertilità difficile da spiegare se non si va appositamente a studiare la riserva ovarica.

IN CONCLUSIONE.

Vorrei sottolineare che tutti i Test dei quali abbiamo parlato non esprimono mai certezze ma probabilità e che in questa ottica vanno interpretati (possibilmente sempre da persone esperte del settore).

La riserva ovarica, anche se certamente importante è uno dei tanti fattori che concorrono potenziale riproduttivo. Abbiamo visto infatti come anche l’età anagrafica rimanga un parametro importante ed indipendente e come il potenziale riproduttivo globale non possa prescindere anche da fattori anatomici, metabolici, immunologici.