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CONTEGGIO DEI FOLLICOLI ANTRALI: un’ Ecografia per leggere la RISERVA OVARICA ed il tuo FUTURO RIPRODUTTIVO.

Il CONTEGGIO DEI FOLLICOLI ANTRALI (AFC) è considerato un Test affidabile e probabilmente anche più attendibile del dosaggio dell’Ormone Anti Mulleriano (AMH) per valutare la Riserva Ovarica e la capacità riproduttiva di una donna. Particolarmente indicato quindi nell’Infertilità e nei casi di scarsa risposta alla stimolazione dell’ovulazione ma anche utile quando si ha il sospetto di una Diminuita Riserva Ovarica (DOR) e si vuole tentare un recupero ovocitario per Crioconservazione.

FERTILITA’ E DONNE OCCIDENTALI: LA RIDUZIONE DELLA RISERVA OVARICA AL CENTRO DEL PROBLEMA.

L’infertilità e la sub-fertilità costituiscono un serio problema per le donne occidentali. Necessità di carriera, di studio, difficoltà nel raggiungere una posizione economica stabile, crisi della coppia inducono sempre più spesso le giovani donne a procrastinare la scelta riproduttiva.
Il problema riproduttivo femminile quindi molto spesso è legato direttamente alla fisiologica riduzione della Riserva Ovarica, cioè al progressivo impoverimento della quantità di follicoli e qualità ovocitaria.

Una Diminuzione della Riserva Ovarica purtroppo non è solo causa di infertilità (mancato concepimento ed aborti spontanei) ma anche di fallimento dei tentativi di Riproduzione Medicalmente Assistita (PMA) che tipicamente vengono messi in atto per risolvere il problema (ICSI, FIVET, IUI..)

Sebbene la quantità di follicoli ovarici ed ovociti declini a con l’età particolarmente dopo i 35aa la fertilità si esprime diversamente da donna a donna di pari età anche verosimilmente come conseguenza di fattori genetici eredo-familiari, ambientali (esempio fumo di sigaretta, radiazioni, sostanze tossiche), medici (uso di farmaci gonadotossici) e chirurgici (interventi ginecologici).

MA COME SI VALUTA LA RISERVA OVARICA?

Pensare quindi ad una valutazione della Riserva Ovarica può essere utile in diverse condizioni: quando si intende preservarla per una fertilità futura (Social Freezing ed Oncofertilità), quando si hanno problemi riproduttivi, quando si ha un’età superiore ai 35aa, quando ci sono fattori di rischio per donno ovarico.

I primi Test che normalmente vengono utilizzati sono:

  • il dosaggio dell’Ormone Follicolo Stimolante (FSH) e del 17 beta estradiolo (E2) possibilmente al 3° giorno della mestruazione oppure in qualsiasi momento nelle condizioni di amenorrea (assenza delle mestruazioni);
  • Il dosaggio dell’Ormone Anti Mulleriano (AMH), ritenuto un test molto affidabile e possibile in qualsiasi momento.

IL DOSAGGIO DELL’ORMONE FOLLICOLO STIMOLANTE (FSH) E DEL 17 BETA ESTRADIOLO (E2) viene fatto come abbiamo accennato con un prelievo di sangue al 3° giorno del ciclo.
Quando FSH supera 10 e particolarmente quando superiore a 18-20 mIL/ml si correla ad una Ridotta Riserva Ovarica (DOR) e quindi ad una maggiore possibilità di Infertilità e Menopausa Precoce.
Il 17 beta estradiolo di produzione ovarica rappresenta il principale estrogeno della donna e quando inferiore a 20 pg/ml anch’esso si correla con un grave deficit ovarico; difficilmente però viene dosato da solo per diagnosticare una Diminuita Riserva Ovarica (DOR);

L’ORMONE ANTI MULLERIANO (AMH) è entrato più recentemente nella diagnostica delle Insufficienze Ovariche ed ha assunto progressivamente un ruolo molto importante. AMH rispetto ad FSH ed E2 ha livelli più stabili nel sangue e difficilmente si presta a difficoltà interpretative. Prodotto dalle cellule della granulosa dei piccolissimi follicoli pre-antrali si correla direttamente al potenziale riproduttivo – endocrinologico dell’ovaio. Generalmente si ritiene che valori inferiori a 1 ng/mL siano indicativi di Ridotta Riserva Ovarica (ridotta quantità di follicoli e diminuita qualità ovocitaria) e quando inferiori a 0,2 ng/mL prognosticamente sfavorevoli anche per eventuali tentativi di induzione (stimolazione) dell’ovulazione.

Studio Medico Dott. Di Prospero. Percorso diagnostico nel sospetto di Insufficienza Ovarica – Ridotta Riserva Ovarica.


MA SE LA RISERVA OVARICA E’ BASSA A COSA SERVE IL CONTEGGIO DEI FOLLICOLI ANTRALI ?

IL CONTEGGIO DEI FOLLICOLI ANTRALI (AFC) consiste in una particolare ecografia pelvica transvaginale durante la quale vengono letteralmente contati tutti i minuscoli follicoli antrali, cioè quelli di dimensioni tra 2 e 10 mm. Immaginate quindi quanta esperienza ed attenzione è richiesta all’operatore e come anche la tecnologia ecografia debba essere di alto livello.

Al Conteggio dei Follicoli Antrali arrivano purtroppo donne alle quali gli esami di primo livello (FSH, E2, AMH) hanno già segnalato la possibilità di una Diminuita Riserva Ovarica. Questa metodica di valutazione della riserva ovarica e del potenziale riproduttivo femminile è infatti considerata un test definitivo, particolarmente utile per valutare le ultime chance, le probabilità di risposta ad un eventuale ciclo di stimolazione sia per fini riproduttivi PMA che per un tentativo di recupero e crioconservazione ovocitaria per fertilità futura.

Ecografia Pelvica Transvaginale per Conteggio dei Follicoli Antrali (AFC) in paziente di aa 25 con AMH <0,2. L’ovaio sinistro presenta un solo follicolo antrale di 3 mm.

IN REALTA’ NON SI TRATTA SOLO DI CONTEGGIO DEI FOLLICOLI ANTRALI MA MOLTO DI PIU’….

Il vantaggio dell’AFC rispetto al dosaggio dell’AMH è che consente di valutare insieme al numero complessivo dei follicoli antrali anche altri aspetti importanti dell’apparato genitale femminile come: dimensioni, posizione, ecostruttura delle ovaie (eventuali cisti endometriosiche tipicamente dannose per la qualità ovocitaria) ma anche pervietà e morfologia delle tube, morfologia dell’utero e della cavità endometriale (presenza di eventuali fibromi, polipi, alterazioni della risposta endometriale).

CONTEGGIO DEI FOLLICOLI ANTRALI. COME SI INTERPRETA?

Seppure si ritenga che i follicoli antrali di piccola taglia (tra 2 e 6 mm) siano quelli maggiormente correlati ad un buon esito riproduttivo, nella pratica si è visto che questa distinzione non porta alcun concreto giovamento; quindi il Conteggio Ecografico dei Follicoli Antrali (AFC) viene fatto sommando il totale dei follicoli tra 3 e 10 mm presenti su entrambe le ovaie.

Vediamo come leggere il risultato dell’AFC e comprenderne i termini prognostici:

  • AFC 0-4 Riserva Ovarica MOLTO BASSA; scarsa possibilità di risposta ad un tentativo di stimolazione ovarica; scarsa possibilità di gravidanza.
  • AFC 5-8 Riserva Ovarica BASSA; alto rischio di fallimento all’induzione dell’ovulazione.
  • AFC 9-19 Riserva Ovarica NORMALE; risposta alla stimolazione ovarica normale.
  • AFC > 20 Riserva Ovarica ALTA; possibilità di recuperare molti follicoli ma anche alto rischio di risposta eccessiva (Iperstimolazione Ovarica) alla stimolazione dell’ovulazione. Questa condizione è generalmente associata all’Ovaio Policistico.
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Ovaio Policistosi Ovarica

POLICISTOSI OVARICA. Non solo un problema di mestruazioni scarse… Gli esami che aiutano a riconoscerla.

POLICISTOSI OVARICA. ORIGINE INCERTA MA CONSEGUENZE NOTE.

Seppure l’origine della Policistosi Ovarica non è ancora completamente chiarita conosciamo davvero molti aspetti clinici di questa malattia dell’ovaio che è caratterizzata da irregolarità mestruali del tipo oligo-amenorrea (mestruazioni con forti ritardi o assenza anche per mesi), incremento della pilificazione, acne, obesità o sovrappeso; sintomi per la verità diversamente associati e non sempre tutti frequenti. Questa malattia, ad insorgenza precoce adolescenziale, ha come corrispettivo morfologico ovarico la presenza di piccole microcisti a disposizione prevalentemente corticale (vicine alla superficie dell’ovaio), ispessimento della zona midollare (interna) e talvolta incremento volumetrico.

COME SI FA LA DIAGNOSI DI OVAIO POLICISTICO?

Attualmente per la diagnosi di Ovaio Policistico (acronimi PCO o PCOS – sinonimi Sindrome dell’Ovaio Policistico e Micropolicistosi Ovarica) vengono usati i criteri concordati nel 2003 dal Gruppo di Rotterdam dell’ESHERE (tabella 1): devono essere presenti al meno due reperti tra irregolarità mestruali (oligo o amenorrea con anovulazione), segni clinici (irsutismo, ipertricosi, acne) o laboratoristici (incremento del Testosterone, Androstenedione) di iperandrogenismo, reperto ecografico di ovaio micropolicistico

L’ECOGRAFIA PELVICA SERVE SEMPRE?

L’ecografia quindi non è indispensabile per la diagnosi ma è comunque molto importante nella diagnostica differenziale con l’ovaio multifollicolare, un’altra condizione disfunzionale dell’ovaio anch’essa abbastanza frequente e caratterizzata dalla presenza di molteplici follicoli (generalmente superiori ai 9mm) distribuiti su tutto l’ambito dell’ovaio tanto da non consentire di distinguere chiaramente la corticale e la midollare completamente coinvolte.

I DOSAGGI ORMONALI NELL’OVAIO POLICISTICO SONO UTILI?

La diagnostica ormonale è sempre utile nello OVAIO POLICISTICO e MICROPOLICISTOSI OVARICA (generalmente considerata la sua variante meno grave): oltre a fornire criteri importanti come la presenza eventuale di iperandrogenismo di origine ovarica consente di verificare il rapporto LH/FSH (nella PCOS generalmente >1) e la presenza di eventuali comorbilità endocrine come disturbi della Tiroide, Surrene o della secrezione della Prolattina. I dosaggi ormonali aiutano inoltre nel monitoraggio clinico consentendo di verificare il raggiungimento dei livelli deiderati di testosterone libero e totale, dell’Androstenedione e della SHBG (la proteina di trasporto degli ormoni steroidei).

aspetti ormonali policistosi ovarica

Molto interessante il più recente uso del dosaggio dell’Ormone Anti-Mulleriano (AMH) nella diagnostica ormonale dell’Ovaio Policistico e della Micropolicistosi Ovarica. l’AMH è una glicoproteina prodotta dai testicoli nell’uomo e dai follicoli ovarici nella donna; essendo prodotto dalle cellule della granulosa dei follicoli primordiali è considerato attualmente un ottimo indicatore della Riserva Ovarica e quindi del potenziale di fertilità della donna. Sembra però che livelli di AMH superiori al normale si correlino proprio alla Policistosi Ovarica e che probabilmente questa malattia si possa correlare ad una elevata esposizione all’Ormone Anti Mulleriano già in epoca pre-natale. A prescindere quindi da implicazioni etiopatogenetiche molto interessanti che riconduco all’ambiente intrauterino ed alla gravidanza il possibile momento inziale della Policistosi Ovarica è sempre più chiaro che il dosaggio dell’AMH è un ottimo test diagnostico anche pel la Policistosi Ovarica e l’Ovaio Micropolicistico.

DOSARE LA VITAMINA D3 ?

Nuove evidenze scientifiche mostrano un frequente deficit della Vitamina D3 nelle ragazze affette da Policistosi Ovarica (Micropolicistosi Ovarica) e sembra che il miglioramento dei livelli della Vitamina D possa aiutare a ristabilire flussi mestruali regolari e cicli ovulatori. Il dato è molto recente e necessita di ulteriori conferme. Dosare la Vitamina D potrebbe comunque essere utile.

EFFETTI RIPRODUTTIVI DELLA POLICISTOSI OVARICA

Conseguenze riproduttive: anovularietà con possibile difficoltà nel concepimento; abortività ripetuta; complicanze in gravidanza. Bisogna comunque dire che le conseguenze riproduttive dipendono dalla gravità del quadro clinico e che oggi vengono molto limitate dall’intervento medico.

Negli effetti riproduttici un ruolo importante è attribuito all’Obesità ed alle alterazioni Metaboliche spesso presenti in questa malattia e ne deriva quindi che nessun trattamento potrà essere efficace se non considera questi due aspetti.

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Menopausa Menopausa Precoce

MENOPAUSA PRECOCE ed Insufficienza Ovarica Prematura. Cause, diagnosi, terapie.

La MENOPAUSA è il periodo della vita femminile che segue il termine delle mestruazioni e dell’attività riproduttiva; termine che normalmente avviene  intorno ai 50 anni con una oscillazione considerata normale tra i 48 ed i 52 anni. A differenza del menarca (epoca di insorgenza della prima mestruazione) che ha visto progressivamente anticipare la propria insorgenza probabilmente in diretta relazione con il miglioramento delle condizioni socio-economiche ed alimentari, l’età di insorgenza della Menopausa nel corso degli anni non ha mostrato alcuna variazione dimostrando comunque una forte dipendenza genetica ereditaria e suscettibilità a fattori esterni come il fumo di sigaretta ed insulti infettivi, farmacologici o radioattivi.

LA MENOPAUSA PRECOCE: NOMI DIVERSI, FORME CLASSICHE E FORME OCCULTE.

La Menopausa Precoce chiamata anche Insufficienza Ovarica Prematura (POI) o Fallimento Ovarico Prematuro (POF) è uno degli argomenti più controversi e purtroppo poco conosciuti della ginecologia moderna.

Si tratta di un esaurimento funzionale dell’ovaio con amenorrea secondaria (assenza delle mestruazioni), infertilità e sintomi neurovegetativi come caldane, sudorazione ed insonnia a comparsa prima dei 40aa di età. Patologia piuttosto complessa per molto tempo identificata erroneamente e troppo semplicemente come una menopausa anticipata. In realtà questa malattia ha meccanismi di insorgenza, quadro clinico ed ormonale, evoluzione molto diversi dalla menopausa fisiologica.

Dal punto di vista dell’epidemiologia studi ufficiali del passato stimavano una incidenza dell’1-2% delle donne sotto i 40aa ma si tratta probabilmente attualmente di un dato sottostimato. Rilevante è certamente l’aggregazione familiare presente in circa il 20-30% delle pazienti. Il problema è quindi molto rilevante considerate anche le implicazioni riproduttive in una popolazione femminile che tende sempre piu a ritardare l’epoca della prima gravidanza

La classica definizione di Insufficienza Ovarica Prematura contempla come abbiamo visto la cessazione dei flussi mestruali, la comparsa di sintomi neurovegetativi con caldane e sudorazione, infertilità ed ipoestrogenismo (deficit degli estrogeni) prima dei 40 anni di età. In realtà le cose non stanno sempre così ed i sintomi possono essere diversamente associati e comparire in momenti diversi e con intesità variabile.

Non infrequenti ad esempio sono le cosiddette “forme occulte” cioè quelle situazioni nelle quali nonostante la presenza di flussi mestruali perfettamente regolari la riserva ovarica e la qualità ovocitaria sono ridotte; si tratta molto spesso ad esempio di forme altrimenti inspiegate di sterilità nelle quali una determinazione dell’FSH al 2° o 3° giorno del ciclo mestruale mostra valori superiori a 10-12 UI/ml.

Anche la progressione sintomatologica (ad esempio da banali irregolarità mestruali all’amenorea secondaria) non segue regolare precise e non è infrequente assistere a remissioni spontanee in situazioni solo apparentemente irreversibili diagnosticate come menopausa precoce.

In realtà le INSUFFICIENZE OVARICHE sono un vasto capitolo della medicina riconoscendo cause molto diverse. È così che l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha suggerito di distinguere due principali tipi di Insufficienza Ovarica differenziando una forma PRIMITIVA dovuta ad una danno che agisce sull’ovaio ed una forma SECONDARIA nella quale l’ovaio in realtà è sano ma non viene adeguatamente stimolato per cause centrali Ipotalamo-Ipofisarie.

La POF rientra senz’altro nelle forme primitive ma seppure questa classificazione aiuta a distinguere anche dal punto di vista prognostico e terapeutico forme con cause molto diverse bisogna precisare che anche il danno ovarico in realtà non è sempre primitivo ma talvolta secondario ad altri fattori (es. chemioterapia, radioterapia, interventi chirurgici, malattie infettive…).

FATTORI DI RISCHIO PER MENOPAUSA PRECOCE ED INSUFFICIENZA OVARICA.

Sono stati identificati per la Menopausa Precoce e l’Isufficienza Ovarica Prematura dei sicuri fattori di rischio e tra questi per per particolare frequenza vanno sicuramente ricordati:

  • familiarità (altri casi di menopausa precoce nella famiglia)
  • malattie autoimmune (in particolare la Tiroidite di Haschimoto ma anche vitiligine e Sindromi Poliendocrine)
  • il fumo di sigaretta
  • l’isterectomia, la chiusura delle tube, i trattamenti embolizzanti per fibromatosi (probabilmente attraverso una riduzione della vascolarizzazione)
  • interveti laparoscopici per cisti endometriosiche bilaterali dell’ovaio (meccanismo incerto ma probabile deplezione follicolare per un danno termico)
  • ripetuti interveti sull’ovaio, prolungati cicli di induzione follicolare, lunghi periodi di menopausa iatrogenica
  • difetti enzimatici congeniti (galattosemia)
  • anomalie cromosomiche
  • infezioni virali (ooforite)

Le anomalie cromosomiche riguardano delezioni, traslocazioni, presenze sovrannumerarie generalmente del cromosoma X (l’esempio più noto è la Sindrome di Turner 45XO ed il Down 47XXX) ma anche le forme autosomiche dominanti e recessive non sono rare.

Tra le anomalie genetiche particolare attenzione merita la premutazione del gene FMR1 sul braccio lungo del Cromosoma X denominata anche “Sindrome dell’X Fragile”; in queste pazienti infatti si assite spesso all’insorgenza di Insufficienza Ovarica prematura.

La forma più comune di Insufficienza Ovarica Prematura o Menopausa Precoce è quella idiopatica cioè quella forma primitiva dell’ovaio dove solitamente non è evidenziabile una causa precisa. In queste forme è stato fortemente ipotizzato comunque un meccanismo autoimmune di agressione dell’ovaio la cui causa potrebbe essere una predisposizione individuale (spiegherebbe la frequente associazione con altre malattie autoimmuni).

DIAGNOSI DI MENOPAUSA PRECOCE. I DOSAGGI ORMONALI.

Per quanto riguarda la diagnosi di Menopausa Precoce accanto alla rilevazione dei sintomi (talvolta abbiamo visto completamente assenti) è molto importante la determinazione del Follicle Stimulating Hormone (FSH) e dell’Ormone Anti Mulleriano (AMH).

L’ FSH è solitamente il primo esame condotto per valutare la riserva ovarica (potenziale riproduttivo). Infatti tende ad aumentare con il ridursi del patrimonio follicolare e della produzione di estrogeni. La sua determinazione viene fatta solitamente la mattina del 2° o 3° giorno di flusso mestruale. Valori superiori a 12 UI/L sono considerati poco rassicuranti e meritevolimdimattenzione. Va considerato comunque che l’FSH è un ormone a secrezione “pulsatile” e che esistono variazioni intercicliche e legate all’età, quindi si richiedo sempre almeno due differenti valutazioni.

L’ Ormone Anti Mulleriano (AMH) ha invece un comporatmento inverso e tende a ridursi in presenza di deficit ovarico. Costituisce attualmente l’indagine ormonale più attendibile per la valutazione della riserva ovarica e può essere dosato in qualsiasi momento del ciclo. L’AMH è un glicoproteina secreta esclusivamente dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali primari e secondari e dai piccoli follicoli antrali (2-6mm). Proprio perché prodotto da follicoli in fase ormono-indipendente i suoi livelli sono abbastanza stabili nel corso del ciclo mestruale ed ormai è ben noto come le sue concentrazioni siano direttamente correlate al numero dei follicoli primordiali ed antrali. Il dosaggio dell’Ormone Anti Mulleriano è quindi considerato un dei più attendibili parametri ormonali per la valutazione della riserva ovarica e quindi della capacità riproduttiva e di eventuale risposta a cicli di induzione. Valori tra 0,7 e 3,5 ng/ml vengono considerati normali; sotto 0,7 la probabilità di insuccesso riproduttivo e fallimento ovarico è molto alta.

L’ Inibina B è prodotta dai follicoli reclutati ed ormai è considerata più un marker (costoso) per il monitoraggio follicolare che uno strumento per la valutazione della riserva ovarica.

MENOPAUSA PRECOCE. QUALE RUOLO PER L’ECOGRAFIA PELVICA?

Nella Menopausa Precoce e più in generale nelle Insufficienze Ovariche l’ Ecografia Pelvica Transvaginale ha un ruolo molto importante perchè consente di valutare oltre al volume gonadico anche la quantità dei follicoli antrali (strutture follicolari con un diametro compreso tra 3 e 10 mm).

La CONTA DEI FOLLICOLI ANTRALI (AFC) si è dimostrata particolarmente utile nel determinare il potenziale ripoduttivo (riserva ovarica) e la possibilità di successo ad eventuali induzioni farmacologiche dell’ovulazione specialmente quando considera quelli con diametro compreso tra 3 e 7 mm. Il conteggio dei follicoli antrali viene condotto in epoca molto precoce del ciclo, tra il secondo ed il terzo giorno con una sonda endovaginale tradizionale o tridimensionale.

Anche se forse è ancora presto stabilire dei valori soglia sulla base dei dati disponibili in letteratura possiamo ragionevolmente considerare rassicuranti un volume ovarico complessivo superirore a 6 cm3 e la presenza su entrambe le ovaie di almeno 7 follicoli antrali.

L’Ecografia Pelvica per il conteggio dei follicoli antrali è una tecnica sempre più utilizzata nel studio delle donne affette da Menopausa Precoce e fornisce buoni indici prognostici particolarmente in previsione di tentativi riproduttivi Medicalmente assistiti (PMA). Viene condotta con sonda endovaginale in fase molto precoce del ciclo.

MENOPAUSA PRECOCE: I TEST DINAMICI.

I Test Ormonali Dinamici più usati sono quello al Citrato di Clomifene e quello con stimolazione esogena di FSH hanno perso nel tempo gran parte della loro utilità e vengono utilizzati esclusivamente in previsione di una Riproduzione Assistita in pazienti con modesto deficit ovarico (forme denominate precliniche o occulte).

E’ POSSIBILE PREVENIRE LA MENOPAUSA PRECOCE? QUALCHE VOLTA SI.

Una PREVENZIONE è certamente possibile evitando quelli che sono i fattori di rischio già noti. Inoltre strategie di salvataggio (pillola, menopausa artificiale con analoghi del GnRH, conservazione di ovociti o tessuto ovarico, dislocamento laparoscopico) possono anche essere considerate prima di intraprendere cicli di radio o chemioterapia potenzialmente lesivi per le gonadi.

Le scelte terapeutiche (mediche e/o chirurgiche) per qualsiasi motivo condotte dovrebbe sempre considerare l’impatto riproduttivo.

Inoltre donne con storia familiare di menopausa precoce, fumatrici e/o affette da malattie autoimmuni dovrebbero essere consapevoli di un aumentato rischio per POF prestando particolare attenzione ad eventuali alterazioni mestruali o difficoltà nel concepimento.

LA DIAGNOSI PRECOCE DELLE INSUFFICIENZE OVARICHE E’ POSSIBILE.

La Diagnosi Precoce di Menopausa Precoce con i test attuali è certamente possibile e permette strategie riproduttive non percorribili in fasi più avanzate della malattia. È importante quindi sempre pensare ad una ridotta riserva ovarica difronte a sterilità o infertilità altrimenti inspiegate (forme occulte).

MENOPAUSA PRECOCE: QUALE TERAPIA MEDICA?

La terapia medica per una paziente in Menopausa Precoce viene considerata quando il deficit gonadico determina irregolarità o assenza delle mestruazioni, sintomi neurovegetativi (insonnia, caldane, riduzione della performance…). I farmaci comunemente usati contengo ESTROGENI e PROGESTINICI (E/P) in formulazioni (dosi, vie di somministrazione) che garantiscono un buon trofismo genitale ed il mantenimento di flussi mestruali indotti. Queste scelte terapeutiche sono molto personalizzate e rispondono a criteri di sicurezza ed appropriatezza; una volta iniziata, con gli opportuni controlli, la terapia andrebbe proseguita fino all’età della menopausa fisiologica.

Particolarmente nelle donne con utero intatto l’associazione con il progestinico è obbligatoria mentre la via di sommistrazione risente di scelte personali ed indicazioni mediche; le vie di somministrazione oltre quella classica orale sono generalmente quella cutanea e vaginale. L’associazione di estrogeni e progestinici generalmente viene fatta secondo quello che è chiamato “schema sequenziale” il più simile a quello fisiologico del ciclo mestruale.

Non infrequente è la scelta di contraccettivi orali che garantiscono praticità e prevenzione di gravidanze indesiderate (proprio in occasione di trattamenti ormonali sostitutivi sono state descritte rare remissioni con gravidanze che se non desiderate particolarmente in giovanissime pazienti possono determinare gravi problemi psicologici).

Il mancato intervento terapeutico ha come conseguenza l’insorgere dei sintomi tardivi del deficit estrogenico come distrofia genitale, Osteopenia e Osteoporosi, accelerato invecchiamento, problemi cardio-circolatori.

Non è infrequente la necessità di combinare diverse vie di somministrazione o di associare ad una terapia sistemica anche una terapia locale vaginale per combattere eventuali problemi del tratto uro-genitale.

La somministrazione di ANDROGENI, Testosterone (T) Deidroepiandrosterone (DHEAS) è generalmente considerata in presenza di deficit surnalico, gravi alterazioni della libido e dell’umore, importante compromissione della performance

Da considerare anche che una accentuata distrofia genitale ed un ridotto volume uterino hanno implicazioni anche su un eventuale tentativo riproduttivo PMA (ovo donazione).

RACCOMANDAZIONI PER TUTTE LE PAZIENTI AFFETTE DA INSUFFICIENZA OVARICA.

Tutte le pazienti affette da Insufficienza Ovarica anche se solo occulta o scarsamente sintomatica devono attenersi ad alcune RACCOMANDAZIONI:

  • Consultate periodicamente il vostro ginecologo ed attenetevi agli esami di controllo periodici (potrebbero riguardare anche il vostro apparato cardiovascolare, scheletrico e metabolico);
  • Evitate tutti i fattori potenzialmente in grado di peggiorare la funzionalità ovarica (es. fumo di sigaretta);
  • Non confondete la vostra malattia con la tipica Menopausa ad insorgenza dopo i 48-50 anni, come avete visto sono condizioni molto diverse;
  • Ponete attenzione a sintomi che possano far pensare ad una eventuale remissione (discutetene con il vostro ginecologo) e considerate che anche in forme apparentemente irreversibili sono state descritte gravidanze;
  • Seguite con scrupolosità i programmi di screening oncologico ma monitorate anche la funzione di altre ghiandole endocrine come Tiroide, Pancreas, Surrene.

LA REMISSIONE SPONTANEA.

Si tratta di un aspetto caratteristico delle Insufficienze Ovariche primitive e purtroppo non abbiamo strumenti predittivi a questo riguardo. Le remissioni possono alternarsi a periodi di amenorrea e peggioramento dei sintomi determinando confusione nelle pazienti e talvolta anche nei medici che non conoscono la malattia.

Talvolta pazienti in trattamento ormonale sostitutivo (HRT) avvertono una improvvisa tensione mammaria,perdite ematiche irregolari o l’assenza del flusso da sospensione; in questi casi è bene consultare il proprio Ginecologo Curante o il Centro Ospedaliero di Riferimento per accertamenti.

Mentre le remissioni sono esperienza comune le GRAVIDANZE in queste occasioni sono veramente rare anche perché l’Insufficienza Ovarica e la Menopausa Precoce non solo determinano un deficit dell’ovulazione ma anche e principalmente una scarsa qualità ovocitaria. È proprio la scarsa qualità ovocitaria che rende difficile la fecondazione ed espone ad abortività precoce e malformazioni fetali.

Ho comunque avuto il piacere di assistere a gravidanze decorse in modo fisiologico e coronate da un completo successo riproduttivo ma si tratta comunque di casi veramente eccezionali. Molto importante considerare in caso di gravidanza in pazienti affette da POF la collaborazione con un Ginecologo esperto in Endocrinologia della Riproduzione. Questo non solo per le scelte terapeutiche iniziali manch per la gestione delle frequenti endocrinopatie associate.

CONCLUSIONI.

Troppe volte ho assistito ad una diagnosi tardiva di insufficienza ovarica occulta per molti anni e ad atteggiamenti non adeguati nei confronti di giovani donne affette da Menopausa Precoce, una condizione che se non trattata ha gravi conseguenze cliniche. Diffondere quindi informazioni su questa malattia ha come scopo quello di aumentare la consapevolezza femminile e poter fare per quanto possibile una prevenzione ed una diagnosi precoce. 

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Ovaio Riserva Ovarica

Età dell’Ovaio, Riserva Ovarica e Capacità Riproduttiva; come valutare.

L’OVAIO HA UN’ETA’ BIOLOGICA CHE NON SEMPRE CORRISPONDE A QUELLA ANAGRAFICA.

Conoscere che età ha il tuo ovaio vuol dire conoscere la tua Capacità Riproduttiva. Cerchiamo di capire di cosa si tratta e quando è utile valutare l’Età dell’Ovaio e la Riserva Ovarica.

Vediamo allora cos’è la Riserva Ovarica. Anche se l’argomento è ancora ancora oggetto di ricerca scientifica e non mancano controversie possiamo molto ragionevolmente definire come “riserva ovarica” la capacità dell’ovaio di produrre follicoli idonei ad essere fecondati e dare un embrione sano. Si tratta quindi realmente di un aspetto molto importante di quella che può essere considerata più globalmente la capacità riproduttiva di una donna.

riserva ovarica
Ciclo del follicolo ovarico. la riserva ovarica è correlata alla quantità di follicoli antrali (3-10mm).

MA PERCHE’ OGGI SI PARLA SEMPRE PIU’ SPESSO DI RISERVA OVARICA ED A COSA SERVE CONOSCERLA?

Indubbiamente è la medicina della Riproduzione e l’incremento del desiderio riproduttivo in età avanzata (>35-37 aa) che hanno destato il maggiore interesse ma la Riserva Ovarica viene studiata anche in donne giovanissime con sterilità altrimenti inspiegata o reduci da trattamenti farmacologici, chirurgici, radio o chemioterapici che possano aver danneggiato le ovaie.

QUALI SONO GLI STRUMENTI PER VALUTARE LA RISERVA OVARICA ED IL TUO POTENZIALE RIPRODUTTIVO?

Sono sostanzialmente tre:

  • il dosaggio dell’FSH (Follicle Stimulating Hormone)
  • il dosaggio dell’AMH (Anti Mullerian Hormone)
  • il conteggio ecografico dei follicoli antrali (AFC)

L’FSH è una piccola proteina secreta dall’Ipofisi Anteriore (Adenoipofisi) secondo un ritmo pulsatile nel sangue ed è indispensabile per il corretto funzionamento dell’ovaio e per l’ovulazione. I suoi livelli noltre sono correlati inversamente al patrimonio follicolare. Il dosaggio dell’FSH al 3° giorno del ciclo è stato il primo ed è ancora oggi il più diffuso metodo di valutazione della capacità riproduttiva dell’ovaio. Si raccomandano generalmente almeno due determinazioni di FSH in due differenti cicli mestruali (anche consecutivi) escludendo l’assunzioe di farmaci come ad esempio la pillola che ne potrebebro alterare il dosaggio. Valori inferiori a 10 mIU/ml vengono considerati normali, deponenti per ridotta fertilità quando compresi tra 10 e 25, francamente infausti a fini riproduttivi quando superiroi a 25 mIU/ml.

L’Ormone Antimulleriano (AMH) è una glicoproteina appartenente alla famiglia del “transforming growth factor beta e

Andamento dell’Ormone Anti Mulleriano (AMH) rispetto all’età della donna; notate il rapido decremento dopo i 35 aa.

storicamente le prime conoscenze risalgono agli studi sulla differenziazione sessuale (regressione dei dotti di Müller nel maschio); successivamente divenne evidente come l’AMH fosse prodotto anche nell’ovaio dai follicoli preantrali e da quelli piccoli antrali. Si ritiene che l’Ormone Antimulleriano nella donna rappresenti un importante regolatore della crescita follicolare e che agisca in senso inibitorio sul reclutamento follicolare in antagonismo all’azione dell’ FSH; la sua carenza accelererebbe quindi la deplezione ovocitaria. Essendo l’Ormone Anti Melleriano indipendente dalla crescita follicolare ha livelli ematici abbastanza stabili durante il ciclo mestruale e può essere dosato in qualsiasi momento. Recenti studi hanno dimostrato in realtà valori più bassi infase luteale ma la difefrenza non è significativa, inoltre anche per il dosaggio dell’ AMH bisogna fare attenzione a fattori interferenti come la prolungata assunzione di contraccettivi orali (OC) e lo stato di gravidanza che ne riducono i livelli.

E’ noto inoltre che le pazienti con Ovaio Policistico (PCO) presentano tipicamente valori da 2 a 4 volte maggiori rispetto a donne sane e che tale dato si correla ad un maggio rischio di iperstimolazione. Attualmente il dosaggio dell’ Ormone Anti Mulleriano è considerato il test più affidabile per valutare la riserva ovarica (direttamente correlato al numero di follicoli antrali) e viene routinariamente effettuato in previsione di trattamenti di riproduzione medicalmente assistita (PMA) per la sua alta predittività della risposta follicolare (numero di ovociti recuperabili al pick up) all’induzione farmacologica. Il recente superamento di difficoltà di dosaggio e conseguente difformità di lettura dei risultati ha facilitato la sua diffusione ed utilizzo nella pratica clinica anche al di fuori della PMA come anche è il caso delle Insufficienze Ovariche occulte. Attualmente 1 ng/ml sembra essere il valore soglia sotto il quale la riserva ovarica può considerarsi ridotta e particolarmente valori inferiori a 0,5 ng/ml sembrano predittivi di una scarsa risposta ovarica nell’88% dei casi.

Il Conteggio dei Follicoli Antrali (AFC) viene effettuato mediante una metodica ecografica abbastanza sofisticata che si affianca alle precedenti nella valutazione di quella che potremmo chiamare “età ovarica” , essendo comunque la riserva ovarica espressione anche e soprattutto dell’invecchiamento. Con una sonda ecografica transvaginale (meglio se di tipo tridimensionale) vien condotta una valutazione volumetrica di entrambe le ovaie e poi si procede al conteggio dei follicoli antrali (2-10mm) in fase follicolare precoce 3-5° giorno del ciclo; particolarmente il conteggio dei follicoli con un diametro compreso tra 2 e 6mm (piccoli follicoli antrali) sembra meglio correlarsi con la riserva ovarica funzionale. Recenti studi istologici dimostrano come la AFC abbia un’attendibilità sovrapponibile a quella dell’ AMH. Anche se non vi è unanime accordo sui valori soglia possiamo ragionevolmente affermare che una un volume ovarico complessivo superiore a 6 cm3 ed un conteggio dei follicoli antrali uguale o superiore 7 sono da considerarsi rassicuranti (ottime chance riproduttive sembrano date da conteggi superiori a 12).

L’ETA’ ANAGRAFICA NELLA RIPRODUZIONE.

Va comunque considerata nella valutazione del Potenziale Riproduttivo e sembra indipendente dai test che abbiamo descritto.  Infatti tutta una serie di dati orienta sul fatto che dopo i 38-40aa si ha una ridotta qualità ovocitaria indipendente dalla riserva ovarica e probabilmente legata ad accumulo di danni sull’ovocita che potrebbero essere conseguenti a stress ossidativo ed insulti anche di tipo chimico, termico o infettivo.

MA ESISTE ANCHE LA POSSIBILITA’ DI DANNI AMBIENTALI ALLA RISERVA OVARICA?

Io stesso in un ormai storico lavoro pubblicato su Reproductive BioMedicine Online nel 2003 dimostrai un danno diretto legato al tabagismo (fumo di sigaretta).

Vorrei ora sottolineare un’aspetto molto importante della riserva ovarica e cioè la sua correlazione con la qualità ovocitaria e la capacità di fecondazione; di avere quindi un embrione sano. La Capacità Riproduttiva di una donna non è legata solo all’ovulazione ma alla capacità dell’ovocita di essere fecondato ed al basso tasso di abortività e di malformazioni del prodotto del concepimento (feto). Una scarsa riserva ovarica si correla infatti anche a tassi di fecondabilità ridotta e ad un aumento di malformazioni fetali ed abortività.

QUANDO E’ UTILE STUDIARE LA RISERVA OVARICA?

  • sempre quando siamo di fornte ad una sterilità altrimenti inspiegata;
  • quando abbiamo intenzione di procrastinare la nostra scelta riproduttiva ben oltre i 35aa;
  • tutte le volte che ci rivolgiamo ad Centro di Medicina della Riproduzione per una tecnica di fecondazione artificiale basata sull’induzione dell’ovulazione;
  • quando abbiamo subito interventi chirurgici sull’ovaio o trattamenti medici, radio o chemioterapici in grado di danneggiarlo;
  • patologie endocrine ed immunologiche tipicamente associate a riduzione della fertilità ed Insufficienza Ovarica Prematura (es. Tiroidite Cronica Autoimmune)
  • abortività ripetuta;
  • episodio malformativo fetale.

Ed ora vorrei soffermarmi sul più moderno cocetto di “ovarian aging”. Abbiamo detto che l’ovaio ha un’età biologica che non necessariamente corrisponde a quella anagrafica. Studi epidemiologici hanno messo in evidenza che circa il 10% della popolazione femminile va in menopausa intorno ai 45 aa e non coem più tipicamente avviene intorno ai 48-52 aa. Ebbene in queste donne l’accelerazione del decadimento follicolare si verifica già intorno ai 32-33 aa con un’infertilità o una ipofertilità difficile da spiegare se non si va appositamente a studiare la riserva ovarica.

IN CONCLUSIONE.

Vorrei sottolineare che tutti i Test dei quali abbiamo parlato non esprimono mai certezze ma probabilità e che in questa ottica vanno interpretati (possibilmente sempre da persone esperte del settore).

La riserva ovarica, anche se certamente importante è uno dei tanti fattori che concorrono potenziale riproduttivo. Abbiamo visto infatti come anche l’età anagrafica rimanga un parametro importante ed indipendente e come il potenziale riproduttivo globale non possa prescindere anche da fattori anatomici, metabolici, immunologici.