MELATONINA e GHIANDOLA PINEALE. L’orologio biologico che regola anche la RIPRODUZIONE FEMMINILE.

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LA GHIANDOLA PINEALE E L’OROLOGIO BIOLOGICO FEMMINILE

La Ghiandola Pineale  (chiamata anche Epifisi) è una minuscola ghiandola endocrina  posta posteriormente al terzo ventricolo e sotto il Corpo Calloso, praticamente alla base del cervello. Numerosi studi hanno dimostrato il ruolo importante della Riproduzione Femminile.
La Ghiandola Pineale è connessa alle strutture encefaliche circostanti ma riceve principalmente fibre nervose dal Nucleo Soprachiasmatico dell’Ipotalamo per il tramite del Sistema Nervoso  Autonomo.
Il Nucleo Soprachiasmatico dell’Ipotalamo è considerato uno dei centri principali di regolazione dell’orologio biologico interno e ad esso giungono fibre nervose direttamente dalla retina e quindi informazioni sulle variazioni della luminosità ambientale.

La Melatonina è sintetizzata nella Ghiandola Pineale che a sua volta è collegata alla vista ed alla regolare alternanza luce-buio. i suoi livelli nel sangue sono alti durante la notte e si riducono moltissimo durante il giorno.

LA MELATONINA. IL PUNTO DI CONNESSIONE TRA L’ALTERNANZA LUCE-BUIO ED IL SITEMA ENDOCRINO

L’Epifisi è quindi di una tipica struttura neuroendocrina (come ad esempio il surrene) dove il segnale nervoso (in questo caso l’alternanza di luce-buio) viene tradotto in un messaggio ormonale rappresentato dalla secrezione del suo ormone principale, la MELATONINA.
La sua particolare collocazione anatomica ha alimentato ed alimenta tuttora molte suggestioni sul suo ruolo tanto che ad ad esempio Cartesio già nel XVI^ secolo vi collocava la sede dell’anima.
E’ nel 1899 che si cominciò ad ipotizzare una sua connessione funzionale con l’asse endocrino ipotalamo-ipofisi-ovaio e ciò avvenne per merito dell’inglese Ogle e del tedesco Heuber.

La secrezione della Melatonina risente molto ed è strettamente dipendente dell’alternarsi del giorno e della notte (della luce e del buio) assumendo nel sangue un tipico andamento circadiano con livelli massimi durante la notte e minimi durante il giorno. Per la verità esistono anche variazioni stagionali dell’ormone e nella donna è stata anche dimostrata una variazione nel picco notturno correlata al ciclo mestruale (con livelli più bassi nel periodo peri-ovulatorio) ed ulteriori segnali regolatori provengono da altri ormoni (come ad esempio quelli ovarici e surrenalici).

Andamento ematico della Melatonina con valori più alti durante il buoi (fase sonno). Spesso nostre abitudini e necessità lavorative alterano questo ritmo fisiologico.

IL RUOLO BIOLOGICO DELLA MELATONINA. NON SOLO RIPRODUZIONE…

Vediamo ora le principali azioni attribuite alla Melatonina, al di fuori di leggende o miti artificiosamente costruiti:

FUNZIONE RIPRODUTTIVA:

  • l’azione è sostanzialmente antigonadotropa; la Pineale ha un ruolo importante come freno dello sviluppo sessuale fino alla pubertà quando verrebbe meno il suo freno inibitorio; tumori della Ghiandola Pineale sono stati associati a pubertà precoce. In alcuni piccoli animali regola i ritmi riproduttivi stagionali e non è da escludere che nella donna possa cooperare con i fini sistemi di regolazione del ciclo mestruale e dell’ovulazione; alterazioni secretorie sono state descritte nelle amenorree ipotalamiche e da stress e non è da escludere che molti disturbi ovulatori possano essere correlati con un’alterazione del suo ritmo circadiano;

INSONNIA, DISTURBI ADATTATIVI AMBIENTALI:

  • pur non essendo il principale regolatore del sonno è innegabile comunque la sua capacità ipnoinducente (riduzione del tempo di latenza prima dell’addormentamento); inoltre sembrerebbe migliorare la qualità stessa del sonno ed è stata usata con successo nella terapia dell’insonnia;
  • ha un ruolo importante nei nei disturbi da adattamento dopo viaggi che comportano sensibili variazioni del fuso orario; la somministrazione della Melatonina è il miglior rimedio farmacologico per contrastare i sintomi classificati nel disturbo da “jet lag”;
  • allo stesso modo si dimostra efficace nel contrastare i disturbi come astenia e sensazione di malessere diffuso ed aspecifico conseguenti ad alterazione del normale ciclo sonno – veglia (luce – buio) conseguenti ad esempio a turni di lavoro notturno ripetuti; da molti infatti alla regolare secrezione di Melatonina è attribuita una funzione di pace maker (sistema regolatore) di molti altre funzioni ormonali e metaboliche.

QUANDO LA MELATONINA NON FUNZIONA PIU’ POSSIAMO ANCHE INTEGRARLA

Non vi è settore della medicina dove non sia stata chiamata in campo la Melatonia: si va dall’invecchiamento (effeto antiossidante) all’oncologia, dalle malattie cardiovascolari all’immunologia ma riguardo questi ampi capitoli della medicina sono necessari ulteriori e più consistenti evidenze scientifiche. 

Ritengo interessante conoscere le situazioni che generalmente comportano una riduzione sulla secrezione notturna di melatonina, alterando quindi il suo normale ritmo circadiano:

  • l’invecchiamento;
  • l’esposizione notturna alla luce;
  • l’assunzione di alcuni farmaci antiipertensivi, antiinfiammatori, tranquillanti (benzodiazepine);
  • carenza nella dieta del triptofano (un aminoacido essenziale), l’abuso di alcolici, l’uso di caffè nelle ore notturne

La melatonina viene assunta per bocca nelle ore serali (dopo cena) ad un dosaggio che fino a 1 mg è considerato integrativo (non occorre ricetta medica); dosaggi superiori ad 1 mg sono farmacologici e necessitano di prescrizione medica.

MA COME PUO’ LA MELATONINA MIGLIORARE LA FERTILITA’ DELLA DONNA?

In un lavoro presentato dalla Prof.ssa Svetlana Dragoijevic Dikic (Belgrado) al 18° Congresso Internazionale della Società di Endocrinologia Ginecologica ed in altri lavori precedentemente pubblicati si ipotizza che la Melatonina possa stimolare la produzione ormonale ovarica, la follicologenesi e la qualità ovocitaria tanto che il suo utilizzo viene incoraggiato anche nella Menopausa Precoce e nelle Insufficienze Ovariche più in generale.

VEDIAMO COME MANTENERE IL RITMO CIRCADIANO DELLA MELATONINA E AIUTARE LA TUA FERTILITA’?

Evita soprattuto i comportamenti che riducono il suo picco notturno. In particolare:

  • garantisci un periodo adeguato di buio durante la notte;
  • vai a letto prima delle 23 (in questo modo favorirai il picco naturale dell’ormone che avviene dopo le 24)
  • dormi almeno 8 ore continuative.

IPERPROLATTINEMIA. Cause, Sintomi, Diagnosi, Terapia.

Microadenoma Ipofisario Iperprolattinemia

PROLATTINA ED IPERPROLATTINEMIA

La PROLATTINA (PRL) è un piccolo ormone a struttura polipeptidica prodotto nella regione anteriore dell’IPOFISI, una piccola ghiandola endocrina posta sotto al cervello in stretta connessione con le sue regioni più centrali (diencefalo) ed alloggiata in una struttura ossea denominata Sella Turcica. Il suo incremento è chiamato IPERPROLATTINEMIA e come vedrete molte possono essere le cause a volte anche farmacologiche oppure del tutto fisiologiche.

Localizzazione dellIpofisi.

A COSA SERVE LA PROLATTINA?

Nella donna la funzione principale della Prolattina è quella di promuovere lo sviluppo della ghiandola mammaria e l’allattamento in occasione della gravidanza e del parto; normalmente quindi al di fuori di queste condizioni i suoi livelli ematici sono abbastanza bassi (inibiti dalla Dopamina prodotta dall’Ipotalamo) per incrementare progressivamente durante la gestazione e mantenersi elevati durante tutta la lattazione, stimolati anche dalla suzione del neonato. La rapida caduta degli estrogeni e progesterone che segue al parto è poi il momento determinante per l’inizio dell’ALLATTAMENTO, momento importantissimo per la crescita del neonato ed il mantenimento della specie. Sono inoltre proprio gli alti livelli della Prolattina durante l’allattamento che generalmente determinano il lungo periodo di amenorrea (assenza delle mestruazioni) caratteristico delle nutrici.

La secrezione della Prolattina come abbiamo visto è principalmente sotto il controllo inibitorio dalla Dopamina (chiamata anche Prolactin Inhibiting Factor); su di essa esercitano invece un effetto promovente estrogeni e TRH (Tireotropin Releasing Hormone), quest’ultimo un neuro ormone che controlla la Tiroide attraverso la secrezione ipofisaria del TSH (Tireotropin Stimulating Hormone).

La conoscenza di queste importanti connessioni neuroendocrine ed ormonali è fondamentale per interpretare anche interferenze determinate da farmaci ed altre condizioni patologiche.

MA QUANDO SI PARLA DI IPERPROLATTINEMIA?

Generalmente di parla di IPERPROLATTINEMIA di fronte ad un incremento significativo e persistente della Prolattina al di fuori della gravidanza e del parto.

A livello fisiopatologico l’IPERPROLATTINEMIA determina:

  • effetto anti-ovarico diretto (interferendo con la fase luteale);
  • effetto ipogonadotropo interferendo centralmente con la secrezione del GnRH, ormone ipotalamico che controlla la produzione delle gonadotropine FSH ed LH (anovulazione, ipoestrogenismo)
  • stimolazione mammaria (galattorrea)
  • effetti psico-neuroendocrnini (riduzione della libido).

SINTOMI DELLA IPERPROLATTINEMIA

SINTOMI PIU’ FREQUENTI DI IPERPROLATTINEMIA nella donna sono: mestruazioni irregolari tendenti generalmente a ritardare (oligomenorrea) o ad essere completamente assenti (amonorrea); infertilità (difficoltà al concepimento o abortività); secrezione mammaria lattescente (galattorrea) generalmente bilaterale.

A questi sintomi periferici possono poi aggiungersi sintomi centrali (del sistema nervoso) determinati da un eventuale adenoma (deficit visivi, cefalea) e psiconeuroendocrini determinati dell’ormone stesso sul cervello (calo della libido).

É molto importante precisare che la sintomatologia dell’iperprolattinemia è direttamente correlata con i livelli ematici della PRL; così mentre con livelli oscillanti tra 20 e 50 ng/ml (μg/L) le manifestazioni sono spesso modeste e talvolta molto subdole, la sintomatologia diventa più eclatante e classica tra 50 e 100 ng/ml.

Un eventuale prolungato ipogonadismo determinato da alti livelli di Prolattina (maggiori 100 ng/ml) può anche determinare nel tempo sintomi tipici dell’ipoestrogenismo come secchezza vaginale e dispareunia, osteopenia ed osteoporosi.

Sintomi più frequenti di Iperprolattinemia

I DATI EPIDEMIOLOGICI indicano che l’iperprolattinemia è un problema abbastanza frequente e prevalentemente femminile (rara nel maschio) con maggior picco di incidenza tra i 25 ed i 34 anni.

Sulla base dei trattamenti farmacologici effettuati si stima un’incidenza di circa 23,9 casi su 100.000 donne per anno.

LE CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA

le cause di IPERPROLATTINEMIA possono essere distinte in fisiologiche, iatrogeniche (legate a trattamenti medici e chirurgici) e patologiche.

Oltre alla gravidanza cause fisiologiche di incremento (generalmente modesto e transitorio) della PRL sono una eccessiva e prolungata stimolazione del capezzolo, intenso stress psichico e fisico, l’orgasmo, il sonno (la PRL aumenta durante la notte), condizioni di iperestrogenismo come talvolta possono determinare alcune cisti funzionali dell’ovaio.

Cause iatrogeniche di Iperprolattinemia farmacologiche sono le più frequenti e nella donna riconoscono generalmente l’assunzione di farmaci attivi sul Sistema Nervoso Centrale (alcuni antidepressivi, anticonvulsivanti, antipsicotici), alcuni antiipertensivi (Methyldopa), farmaci assunti per disturbi gastro-intestinali (Cimetidina, Omeprazolo, Metoclopramide, Domperidone), contraccettivi orali, estrogeni.

Questi farmaci agiscono sempre per il tramite della Dopamina o riducendone la sintesi oppure bloccandone l’azione sui recettori delle cellule lattotrope (secernenti PRL) dell’Ipofisi anteriore; meno nota invece è l’azione iperprolattinemizzante del Verapamil (farmaco antiipertensivo calcioantagonista).

Anche il consumo di cocaina, fieno greco, trifoglio rosso, semi di finocchio è associato ad Iperprolattinemia.

Meno frequenti le iperprolattinemie iatrogeniche conseguenti ad interventi chirurgici e radianti nella zona diencefalica (distruzione dei nuclei cerebrali secernenti Dopamina).

Le iperprolattinemia iatrogeniche (particolarmente quelle farmacologiche) spesso sono asintomatiche e vengono identificate quindi tardivamente.

Cause patologiche possono essere di origine ipotalamica, ipofisaria oppure sistemica.

Tra le cause ipotalamiche vengono annoverati tumori benigni come il Craniofaringioma e le Cisti della Tasca di Rathke, tumori maligni generalmente metastatici mammari e polmonari, l’estensione soprasellare di tumori primitivamente ipofisari non secernenti PRL) e traumi; tutti determinanti un effetto di disconnessione tra ipotalamo ed ipofisi con “liberazione” della secrezione prolattinica dal tono inibitorio dopaminergico.

Tra le cause ipofisarie gliadenomi prolattino secernenti (Prolattinomi) costituiscono la causa più frequente di iperprolattinemia nella donna (30% del totale). Gli adenomi ipofisari sono tumori benigni di origine epiteliale e costituiscono circa il 10% dei tumori intracranici; in gran parte dei casi sono asintomatici (non secernenti alcun ormone) e costituiscono spesso un reperto incidentale in corso di autopsia o di accertamenti fatti per altre patologie.

Quando un adenoma ipofisario secerne Prolattina viene chiamato Prolattinoma e può determinare i sintomi tipici delle iperprolattinemie che quando presenti possono indurre una diagnosi abbastanza precoce. Colpendo le cellule lattotrope dell’Ipofisi anteriore questi adenomi si estendono primitivamente nell’ambito della Sella Turcica ma nelle forme evolutive ed avanzate è possibile anche la loro estensione extrasellare e la compressione di strutture nervose vicine (tipicamente il chiasma ottico).

Sulla base delle dimensioni vengono classificati come microadenomi gli adenomi ipofisari con un diametro massimo inferiore ad 1cm e come macroadenomi quelli di diametro massimo uguale o superiore ad 1 cm. Questa distinzione è molto importante considerando che le dimensioni dei prolattinomi tendono a correlarsi con i livelli ematici della Prolattina (livelli di PRL superiori a 200 ng/ml si associano spesso alla presenza di macroadenomi) e con eventuali disturbi sulle strutture cerebrali vicine determinando quindi scelte terapeutiche mediche e chirurgiche diverse.

Nel 10% dei Prolattinomi (ademoni ipofisari prolattino secernenti) può concomitare la crescita di cellule secernenti l’Ormone della Crescita (GH) ed inoltre esistono anche casi di iperpolattinemia idiopatica cioè senza l’evidenza di un adenoma ipofisario. Questi casi idiopatici (cioè senza causa) si osservano spesso in pazienti con livelli di PRL inferiori a 100 ng/dl e probabilmente sono determinati da iperplasia di piccoli gruppi cellulari lattotropi talmente piccoli da non essere visibili con le attuali tecniche radiologiche; nel tempo solo alcuni di questi pazienti sviluppano un adenoma mentre un 0% tende alla guarigione spontanea.

Cause sistemiche di iperprolattinemia possono essere malattie renali ed epatiche croniche come l’insufficienza renale e la cirrosi, elementi irritativi cronici come ferite particolarmente quando localizzate al torace; una causa abbastanza frequente è l’ipotiroidismo particolarmente quando non trattato adeguatamente o non diagnosticato; infatti in queste condizioni l’elevazione compensatoria del TRH porta anche ad una stimolazione di cellule lattotrope.

Microadenoma Ipofisario – immagine in Risonanza Magnetica Nucleare.

LA DIAGNOSI DI IPERPROLATTINEMIA

La DIAGNOSI DI IPERPROLATTINEMIA parte sempre da un sospetto sintomatologico e trova conferma nel dosaggio ematico della Prolattina; talvolta invece è occasionale ed il riscontro di Prolattina aumentata emerge in pazienti quasi o totalmente senza sintomi specifici che conducono accertamenti per infertilità inspiegata, riduzione del desiderio sessuale o modeste irregolarità mestruali.

Il fattore stress può interferire sui valori della PRL particolarmente quando non molto elevati ed in questi casi la ripetizione del prelievo (curva della Prolattina) con paziente a riposo da almeno 40′ mantenendo la vena (evitando quindi una seconda infissione dell’ago) può essere utile ad evitare questa interferenza. Ma una valutazione corretta della Prolattina richiede anche che il prelievo ematico (singolo o con curva) venga fatto al mattino a paziente digiuna e se mestruata preferibilmente in fase follicolare precoce.

La diagnosi richiede sempre una attenta diagnosi differenziale perchè come avete visto possono essere molte le cause farmacologiche e comportamentali (comprese l’assunzione di alcune droghe, abitudini alimentari, intensa attività fisica) che possono indurre iperprolattinemia. Inoltre malattie tiroidee (ipotiroidismo), renali ed epatiche croniche possono anch’esse determinare livelli aumentati di Prolattina.

Vanno sempre escluse condizioni come la gravidanza e l’allattamento nelle quali l’incremento della Prolattina è del tutto fisiologico.

Un ruolo diagnostico importante è senz’altro svolto dalle tecniche di imaging radiologico e tra queste è particolarmente la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) della regione diencefalo-ipofisaria che consente di individuare l’eventuale presenza dell’adenoma, la sua estensione ed i rapporti con le strutture cerebrali vicine.

Dosaggio della PRL e RMN sono molto utili anche nel monitoraggio di eventuali terapie e nel follow-up post chirurgico.

In presenza di un adenoma ipofisario secernente Prolattina talvolta può essere opportuno valutare altre produzioni ormonali anomale associate come quella dell’Ormone della Crescita (GH) e la possibile coesistenza di adenomi in altre ghiandole come Paratiroidi e Pancreas nell’ambito di eventuale una MEN1 (Multiple Endocrine Neoplasia type 1).

Il riscontro occasionale di iperprolattinemia in assenza di qualsiasi sintomo e segno radiografico di adenoma deve far pensare alla presenza di una “Big Prolattina” o Macroprolattina, forma aggregata di più molecole di Prolattina per eccessiva glicosilazione. La Macroprolattina è quindi più grande della norma e per questo motivo viene rimossa dal sangue molto lentamente; essendo comunque immunoreattiva simula livelli di PRL aumentata nei comuni test di laboratorio ma è praticamente priva di qualsiasi effetto sull’organismo. Con tecniche laboratoristiche particolari può essere facilmente individuata.

LA TERAPIA DELL’IPERPROLATTINEMIA

La TERAPIA DELLA IPERPROLATTINEMIA parte sempre dall’eventuale rimozione di cause iatrogeniche; abbiamo visto infatti come anche farmaci di uso abbastanza comune (gastrotroprotettori e procinetici, alcuni contraccettivi orali) possano determinare iperprolattinemia. Non sempre però alcuni farmaci possono essere interrotti o ridotti come spesso avviene con i farmaci psicotropi; il cambiamento delle molecole talvolta può essere una chance come spesso si può fare con i farmaci di tipo gastroenterologico.

La correzione di un eventuale ipotiroidismo è di per se spesso un provvedimento efficace anche a livello della PRL.

La scelta tra terapia medica e chirurgica è determinata dalla sintomatologia clinica e dall’estensione dell’adenoma ipofisario. La presenza di bassi valori di PRL particolarmente quando asintomatici anche se associati ad un piccolo microadenoma può richiede solo un atteggiamento di sorveglianza longitudinale.

Quando una terapia medica è necessaria si ricorre ai farmaci “dopamino agonisti” come la Bromocriptina e la Cabergolina. Questi farmaci diminuiscono significativamente i livelli della Prolattina attraverso un aumento del tono dopaminergico e talvolta sono anche in grado di indurre una regressione parziale o totale dei microadenomi.

La Bromocriptina è stato il primo di questo tipo di farmaci, ha un breve emivita plasmati a e richiede quindi due somministrazioni orali giornaliere. La Cabergolina è di introduzione più recente ed è caratterizzata da una maggiore potenza di azione e minori effetti collaterali, inoltre la lunga emivita ne consente la somministrazione in due soli dosi orali settimanali.

Questi farmaci richiedono spesso una somministrazione prolungata (cronica) e un costante controllo longitudinale (ergot-derivati). Quando la Prolattina ha raggiunto livelli normali i dosaggi possono essere progressivamente ridotti fino alla sospensione e non è infrequente assistere a remissioni anche prolungate della malattiaquando i livelli di Prolattina hanno raggiunto valori normali terminano spesso una prolungata libertà dalla malattia.

La terapia chirurgica è di competenza neuro-chirurgica e prevede l’approccio transfenoidale (attraverso il naso). Un approccio chirurgico viene considerato di fronte a:

  • fallimento della terapia medica;
  • intolleranza farmacologica;
  • macroadenomi particolarmente quando presenti in giovani donne desiderose di gravidanza (l’uso degli ergo-derivati in gravidanza è controindicato e l’espansione è frequente).

La possibilità di recidive è purtroppo piuttosto frequente e stimata intorno al 40-50% a 5 anni dall’intervento.

SOSPETTA UNA IPERPROLATTINEMIA SE:

  • Se hai irregolarità delle mestruazioni;
  • Se hai secrezioni biancastre, lattescenti dai capezzoli;
  • Se hai problemi ad avere una gravidanza;
  • Se hai notato riduzione del desiderio sessuale.

QUANDO VAI DAL MEDICO RICORDA DI RIFERIRE:

  • Se assumi farmaci cronicamente;
  • Se consumi droghe;
  • Se soffri di malattie alla Tiroide, Fegato, Reni.

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